头孢他啶/阿维巴坦临床应用要点速记

头孢他啶/阿维巴坦（ceftazidime and avibactam）是由头孢他啶和阿维巴坦组成的新型酶抑制剂合剂。

头孢他啶是第三代头孢菌素，通过与细菌细胞中的青霉素结合蛋白（PBPs）相结合抑制细胞壁合成从而杀灭细菌。

阿维巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，通过酰胺键与亲核进攻的β-内酰胺酶丝氨酸开环形成共价结合物，得到稳定的酶-抑制剂复合体，能有效阻止头孢他啶被碳青霉烯酶（KPC酶）水解失活，保护头孢他啶对多种产KPC酶肠杆菌科菌株的抗菌活性。

头孢他啶/阿维巴坦覆盖碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）等常见耐药革兰阴性菌感染。

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一、头孢他啶/阿维巴坦适应证

1、复杂性腹腔内感染（cIAI）：适用于联合甲硝唑治疗 18 岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的cIAI：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌复合体和铜绿假单胞菌。

2、医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）：适用于治疗 18 岁及以上患者中由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的HAP和VAP：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌。

3、在治疗方案选择有限的成人患者中治疗由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。

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二、头孢他啶/阿维巴坦用法用量

头孢他啶/阿维巴坦用法用量
感染	用法	疗程
cIAI（联合甲硝唑）	2.5g(2:0.5)溶于100ml溶媒 q8h 输注时间2h	5-14天
HAP和VAP		7-14天
治疗方案选择有限的成人患者中需氧型革兰阴性菌引起的感染		取决于感染的严重程度、病原菌、患者的临床情况和细菌学进展（一般不超过14天）
临床用药评价公众号注：兼顾（已知或怀疑）厌氧菌时联合甲硝唑，兼顾阳性菌时联合抗阳性菌药物。

三、头孢他啶/阿维巴坦作用机制

头孢他啶与PBPs结合后可抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌细胞裂解和死亡。阿维巴坦是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，与酶形成不易水解的共价加合物后起作用。阿维巴坦可抑制 Ambler A 类和 C 类β-内酰胺酶和某些 D 类β-内酰胺酶，包括超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、KPC 和 OXA-48 酶，以及 AmpC 酶。阿维巴坦不会抑制 B 类酶（金属β-内酰胺酶），并且不能抑制多种 D 类酶。

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四、头孢他啶/阿维巴坦抗菌活性

1、头孢他啶/阿维巴坦对产KPC酶肠杆菌科菌株有较高敏感性。

临床用药评价公众号提示：根据2022 年CLSI 的M100-S32，头孢他啶/阿维巴坦对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的药敏折点为：敏感S≤8/4 mg/L，耐药R≥16/4 mg/L，更多数据关注临床用药评价公众号，搜索2022版CLSI药敏折点。

2、碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）等泛耐药（XDR）革兰阴性菌普遍具有包括膜孔蛋白缺失、外排泵高表达、PBPs点位突变、产酶等多种复杂耐药机制。

临床用药评价公众号提示：由于CRAB存在PBPs点位突变，并以产D 类OXA 酶为主，尤其我国CRAB是以产OXA-23和OXA-24酶为主，而头孢他啶/阿维巴坦只对少数产OXA-48 和OXA-51 酶的CRAB可能有效，因此不建议应用头孢他啶/阿维巴坦进行CRAB抗感染治疗。

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五、头孢他啶/阿维巴坦临床应用

1、肺部感染

支气管上皮内衬液与血浆中头孢他啶 Cmax和 AUC0-tau的平均比值分别为 26% 和 31%。阿维巴坦 Cmax和 AUC0-tau的平均比值为 35%。尽管如此，临床研究结果提示，头孢他啶/阿维巴坦静脉单药治疗HAP和VAP患者的抗感染有效率高达95%以上。

2、腹腔感染

RECLAIM 研究结果显示，头孢他啶/阿维巴坦与美罗培南治疗cIAI的临床治愈率无明显差异。头孢他啶/阿维巴坦对多重耐药（MDR）或XDR革兰阴性杆菌导致的腹腔感染具有良好临床疗效。

3、血流感染

一项针对CRKP血流感染的回顾性研究结果发现，与其他治疗方案相比（碳青霉烯类+氨基糖苷类、碳青霉烯类+黏菌素等），头孢他啶/阿维巴坦明显提高CRKP血流感染患者的30 d临床治疗成功率和90 d生存率，抗感染疗效显著。

4、尿路感染

RECAPTURE 研究结果显示：复杂性尿路感染者（包括急性肾盂肾炎），头孢他啶/阿维巴坦治疗5 d 时患者的症状缓解率为70.2% 对比多尼培南的66.2%，而综合症状缓解率/疗效判定（TOC）时微生物学清除率的结果为71.2%对比多尼培南的64.5%，提示头孢他啶/阿维巴坦是复杂性尿路感染经验性治疗时的选择之一。

5、颅内感染

头孢他啶很少透过完整的血脑屏障。但如果出现脑膜炎症，脑脊液（CSF）中头孢他啶的浓度可达 4-20 mg/L 或更高。研究发现，在有脑膜炎症的兔中，头孢他啶和阿维巴坦的 CSF 暴露量分别为血浆中 AUC 的 43% 和 38%。

6、混合感染

CRACKLE研究结果显示：CRKP和其他肠杆菌细菌感染者，头孢他啶/阿维巴坦治疗第30天，患者的死亡率显著低于多黏菌素，调整后的全因住院死亡率分别为9%和32%（P=0.001）。

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六、头孢他啶/阿维巴坦PK/PD特点

1、头孢他啶与血浆蛋白结合率<10%，阿维巴坦的人血浆蛋白结合率5.7%-8.2%。

2、50%的fT>MIC（体内游离药物浓度超过MIC的时间占给药间隔时间的百分数）能有效预测头孢他啶杀菌活性。阿维巴坦高于抑制β-内酰胺酶所需阈值浓度（CT）的时间百分比（%fT>CT）是抗菌活性的最佳相关参数。当MICs≤16 mg/L时，头孢他啶/阿维巴坦可获得90%的50%fT>MIC。

3、成年健康男性受试者单次静脉注射头孢他啶/阿维巴坦2.5 g，2 h后头孢他啶和阿维巴坦分别达到最大血浆浓度（Cmax）88.1 μg/ml、15.2 μg/ml，给药后第4天达到药代动力学稳态。

4、肝功能损伤、老年人头孢他啶/阿维巴坦无需调整剂量（临床用药评价公众号提示：头孢他啶和阿维巴坦均主要通过肾脏排泄）。

5、头孢他啶/阿维巴坦静脉用药无需给予负荷剂量，但用药过程中需要根据患者肌酐清除率调整给药剂量。

头孢他啶/阿维巴坦剂量调整 （数据依据热病第50版）
肾功能正常或 CCr 50-90	CCr 30-50	CCr 10-30	CCr ＜10	血液透析
2.5g q8h	1.25g q8h	0.94g q12h	0.94g q48h	0.94g q48h 透析日透析后给药
注：如透析期间给药，约 55% 的阿维巴坦剂量在 4 小时的血液透析期间被清除。

七、头孢他啶/阿维巴坦不良反应

最常见的不良反应主要包括腹泻、恶心、头痛、呕吐和发热等。

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八、头孢他啶/阿维巴坦联合用药问题

1、头孢他啶/阿维巴坦的临床用药目前以单药治疗为主。

2、头孢他啶/阿维巴坦联合磷霉素可将CRKP的MIC降至敏感折点以下。联合厄他培南或替加环素可将产OXA-48 酶肺炎克雷伯菌的MIC 降至敏感折点以下，表现出较强的协同效应。

3、头孢他啶/阿维巴坦联合美罗培南、阿米卡星、氨曲南（特别针对部分金属酶）、多黏菌素或磷霉素可使其对CRKP的MIC下降至1/4，对CRPA的MIC下降至1/2。

4、也有研究显示体外联合用药，头孢他啶/阿维巴坦与甲硝唑、左氧氟沙星、万古霉素、利奈唑胺、妥布霉素（临床用药评价公众号提示：不确定）、多黏菌素（注意：有的研究提示MIC下降）和替加环素（注意：有的研究提示MIC下降）无协同或拮抗作用。

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九、头孢他啶/阿维巴坦耐药问题

1、可能的耐药机制包括突变性或获得性PBPs、外膜通透性降低、主动外排机制以及β-内酰胺酶对阿维巴坦的抑制作用耐受而导致头孢他啶水解。

2、铜绿假单胞菌对头孢他啶/阿维巴坦耐药率为7.2%（其中CRPA为17.4%，数据依据2022年CHINET），鲍曼不动杆菌的耐药率超过50%。（临床用药评价公众号提示：β-内酰胺酶相关的氨基酸替换是导致其耐药的主要机制，膜孔蛋白氨基酸替换和外排泵也发挥了重要作用）。

3、肺炎克雷伯菌对其耐药率为6.2%（其中CRKP 约9.1%，数据依据2022年CHINET）。（临床用药评价公众号提示：金属酶产生、blaKPC-2点突变和KPC酶高表达在耐药机制中起了重要作用）。

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参考文献：

（1）头孢他啶/阿维巴坦临床应用中的若干问题. 中华医学杂志, 2021, 101(41):3365-3370.

（2）Ceftazidime?avibactam: a review in the treatment of serious gram?negative bacterial infections. Drugs, 2018, 78(6): 675?692.

（3）头孢他啶/阿维巴坦药品说明书.

（4）热病. 第50版.

（临床用药评价）