孕产妇用药原则 连载

第一讲
1、孕期用药的基本原则

为了降低药物对胎儿可能造成的不良影响，应遵循以下一些孕期用药的基本原则。

1、1 尽量避免不必要的用药

妇女在妊娠期，即使是维生素类药物也不宜大量使用，以免对胎儿产生不良反应。例如，孕期大量服用维生素A会导致胎儿的骨骼异常或先天性白内障；又如，过量的维生素D可导致胎儿智力障碍和主动脉狭窄。

1、2 应在医生指导下用药

孕期用药应强调在医生指导下用药，孕妇不要擅自使用药品。据文献报道，约有65%的孕妇自行购药服用，误用对胎儿有害药物的情况屡有发生。因此，有必要加强宣传教育。

1、3 尽量避免在妊娠早期行药物治疗

在早孕期，若仅为解除一般性的临床症状或病情甚轻容许推迟治疗者，则尽量推迟到妊娠中、晚期再治疗。

1、4 分娩前忌用药

有些药物在妊娠晚期服用可与胆红素竞争蛋白结合部位，引起游离胆红素增高，易导致新生儿黄疸。有些药物则易通过胎儿血脑屏障，导致新生儿颅内出血，故分娩前一周应注意停药。

1、5 谨慎选择治疗药物

妊娠期能单独用药就避免联合用药；新药和老药同样有效时应选用老药，因新药多未经过药物对胎儿及新生儿影响的充分验证，故对新药的使用更须谨慎。可参照美国食品和药物管理局（FDA）拟订的药物在妊娠期应用的分类系统，在不影响临床治疗效果的情况下，选择对胎儿影响最小的药物。

1、6 充分权衡用药利弊

有些药物虽可能对胎儿有影响，但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病，则应于充分权衡利弊后使用。用药时应根据病情随时调整用量，及时停药，必要时进行血药浓度监测。


除了注意以上事项外，还应劝告孕妇戒烟、戒酒。


烟、酒虽然不是药，但对胎儿有害。我国孕妇的吸烟率不高，但被动吸烟现象比较普遍。有些地方的乡俗认为糯米酒能补身体，却不知饮用后会对胎儿有不良的影响，故须加强这方面的宣传教育。


2、 哺乳期用药注意事项

在乳母使用药物的情况下能否继续哺乳是众所关心的问题，常常是众说纷纭，莫衷一是，使临床医生无所适从。一般情况下，母乳中药物的含量很少超过母体用药剂量的1%－2%，其中又仅有部分被乳儿吸收，通常不致于对乳儿造成明显危险，故除少数药物外无需停止哺乳。然而，为了尽量减少或消除药物对乳儿可能造成的不良影响，应注意以下一些事项：①乳母用药应具明确指征；②在不影响治疗效果的情况下，选用进入乳汁最少、对新生儿影响最少的药物；③可在服药后立即哺乳，并尽可能将下次哺乳时间推迟，有利于乳儿吸吮母乳时避开药物高峰期，还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间；④乳母应用的药物剂量较大或疗程较长，有可能对乳儿产生不良影响时，应检测乳儿的血药浓度；⑤若乳母必须用药，又不能证实该药对新生儿是否安全时可暂停哺乳；⑥若乳母应用的药物也能用于治疗新生儿疾病，一般不影响哺乳。

3、 避免“忽略用药”


所谓“忽略用药”，是指可能受孕或已受孕的妇女，在用药时忽视自己的月经史或未发现自己已受孕，而误用一些对胎儿有害的药物。这些病例在优生咨询门诊屡见不鲜。孕妇服用后会对胎儿产生有害影响的常用药物有抗病毒药物如利巴韦林（病毒唑）；抗菌药物如氧氟沙星、环丙沙星等；止吐药物如苯海拉明、甲氧氯普胺（灭吐灵）等，故医生在询问病史时，勿忘询问末次月经及受孕情况，以免“忽略用药”给孕妇留下精神上的负担或增加人工流产的痛苦。


4、不要“延误用药”


“延误用药”是指孕妇需要进行药物治疗时，因担心药物对胎儿产生影响而耽误用药，导致病情恶化，危及母儿的生命。如严重的感染性疾病，由于没有及时使用有效的抗生素导致病情恶化，从而导致败血症、感染性休克等；一些妊娠合并甲状腺功能亢进症的病人，由于没有及时进行抗甲亢治疗，导致病情进展，甚至出现甲亢危象，而危及病人的生命；又如抗癫癆的药物大多对胎儿有影响，但癫癆发作频繁的孕妇如不及时使用抗癫癆的药物，癫癆发作对胎儿的影响可能更大。孕妇患病应及时明确诊断，并给予合理治疗，包括药物的治疗和考虑是否需要终止妊娠。


5、胎儿毒理学与优生咨询


药物对胎儿、新生儿产生不良影响的主要因素包括药物本身的性质、药物的剂量、使用药物的持续时间、用药途径以及胎儿或新生儿对药物的亲和性，其中最重要的是用药时的胎龄。受精后1周内，受精卵未种植于子宫内膜，一般不受孕妇用药的影响；受精后8日-14日，受精卵刚种植于子宫内膜，胚层尚未分化，药物的影响除可致流产外，并不致畸形；受精后3周－8周是胚胎器官发生的重要阶段，各器官的萌芽都在这阶段内分化发育，最易受药物和外界环境的影响而产生形态上的异常，称为“致畸高度敏感期”；孕龄9周－27周胎儿的器官已经分化并继续发育，药物的毒性作用主要是引起胎儿的发育异常如胎儿宫内发育迟缓。怀孕28周至分娩即妊娠晚期，药物对胎儿损害的特征是可引起毒性作用，尤其是有些药物与胆红素竞争血浆蛋白的结合点，导致新生儿黄疸甚至核黄疸。

第二讲

降压药物在孕产妇中的应用


1、引言


妊娠期由于血流动力学的改变，妊娠期高血压患者发生脑卒中及心力衰竭的危险性明显升高，而且成为我国孕、产妇死亡的主要原因。在产科临床工作中，降压药物主要用于妊娠合并高血压和妊娠高血压综合征的治疗。


2、 妊高征患者应用降压药的指征


中、重度妊高征的治疗原则是：解痉、降压、镇静、合理扩充血容量及利尿，适时终止妊娠。妊高征并发症的发生多少与血压增高有关，故降压治疗对减少并发症的发生有一定裨益。在产科临床实践中，降压药物适用于血压过高，特别是舒张压高的患者。一般舒张压等于或超过14.6kpa（110mmHg）或平均动脉压等于或超过18.7kpa（140mmHg）者，应积极予以降压治疗。选用的药物以不影响心排血量、肾血流量及子宫－胎盘灌注量为宜。用药后， 舒张压降低到12.0-13.3kpa（90-100mmHg）,平均动脉压降低到14.1-16.0kpa（106-120mmHg）即可。过度降压可能加重子宫-胎盘灌注不足，危及胎儿。


3、妊娠合并高血压患者应用降压药的指征


妊娠期合并高血压的处理与妊高征不同，一般需用降压药控制血压，但对于妊娠合并轻度高血压的患者是否需要应用降压药尚有争议。一般认为妊娠轻度高血压患者不必常规应用降压药，若舒张压持续在14.6kpa（110mmHg）以上时，应给予适当降压治疗。如出现蛋白尿、水肿等妊高征症状时，更应积极治疗。


4、 降压药物的种类和药物选择


降压药按其作用机制和特点大致可分为以下几类：1)血管扩张药；2)α、β受体阻滞药；3)钙通道阻滞药；4)中枢性降压药；5)血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）；6)其它降压药。


降压药的品种繁多，但多数降压药缺乏孕期应用的经验。因为妊娠期用药除需注意药物对母体的影响外，尚须顾及胎儿的安全性。现就妊娠期最常用的降压药作一简要介绍。


4.1 血管扩张药


血管扩张药包括：肼屈嗪（肼苯达嗪）、二氮嗪、硝酸甘油、硝普钠等。


4.1.1 肼屈嗪美国食品及药品管理局（FDA）分类为C类，肼屈嗪无交感神经阻滞作用，能直接松弛小动脉平滑肌，从而降低全身的血管阻力。本品口服吸收良好，主要在肝内经乙酰化代谢转化。口服治疗轻度高血压，每日3次，每次25-50mg。静脉给药用于高血压急症的治疗，剂量为12.5-25mg加入5%葡萄糖液250-500ml静脉滴注，一般为20滴/分－30滴/分。


肼屈嗪容易通过胎盘，脐血中的药物浓度稍高于母血。迄今尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道。由于肼屈嗪不影响子宫－胎盘血流灌注，对胎儿较安全，故本品较普遍用于治疗妊娠期高血压。


4.1.2 二氮嗪 FDA分类为C类，二氮嗪是非利尿性噻嗪类衍生物，为动脉扩张药。二氮嗪曾用于妊娠合并严重高血压的患者。但鉴于本品可致血压过低并引起子宫－胎盘血流灌注不足，还能使胎儿出现心动过缓，故应慎用。有文献报道，分娩期应用本品对宫缩有抑制作用，新生儿可出现血糖增高。


4.1.3 硝酸甘油 FDA分类为C类，硝酸甘油直接松弛血管平滑肌，扩张周围血管，减少外周阻力，降低心排血量，减轻心脏负荷，使心肌氧耗减少。硝酸甘油自问世以来，用于预防和治疗心绞痛已有百余年的历史，有人追踪心绞痛的孕妇，舌下含服硝酸甘油对胎儿无不良影响。


一些学者对妊高征患者应用硝酸甘油并观察其对脐－胎盘血管阻力的影响。结果发现，静脉滴注硝酸甘油治疗重度妊高征除能有效地降低患者的血压外，还可明显降低脐－胎盘血管阻力，有助于改善胎儿的宫内环境，目前尚未发现硝酸甘油对胎儿有不利影响。剂量为5-10mg加入5%葡萄糖液250-500ml，静脉滴注，从4滴/分开始，一般有效剂量为16滴/分20滴/分。


4、1、4 硝普钠 FDA分类为C类，为强效、速效的血管扩张药，对阻力和容量血管都有直接的舒张作用，可降低心脏前负荷及后负荷。除用于高血压危象外，还可用于治疗急性左心衰竭和急性肺水肿。自20世纪90年代以来，国内外不少学者采用硝普钠治疗重症妊高征取得较好的效果。硝普钠能通过胎盘，有导致胎儿氰化物中毒之虞，故仅少数重度妊高征患者因分娩期或产后血压过高，其它降压药物应用无效时才考虑使用硝普钠。较多的实验和临床证明，硝普钠的毒性主要与浓度相关，当进入人体内的药量的速度超过了硫氰化合物形成的速度时，就会引起氰化物中毒。另外，动物实验证明连续24小时给孕羊静脉注射硝普钠后，可致羊仔子宫内中毒死亡。剂量为50mg加入5% 葡萄糖500ml，开始以6滴/分缓慢静脉滴注，以后每5分钟测血压1次，按血压下降情况调整滴速，每次增加的滴数不超过2滴/分。24小时内最大剂量不可超过100mg。硝普钠溶液必须避光，可用锡纸遮盖。产前应用不可超过24小时，以避免致胎儿中毒。


4.2 α、β受体阻滞药


主要包括拉贝洛尔（柳胺苄心定）、酚妥拉明、美托洛尔（倍他乐克）、普萘洛尔等。


4、2、1 拉贝洛尔 FDA分类为C类，拉贝洛尔除有β受体阻滞作用外，尚兼有α受体阻滞作用。本品对α受体的阻滞作用是选择性的，仅作用于α1受体而不作用于α2受体。对β受体的阻滞作用则为非选择性的，同时作用于β1和β2受体。应用本品可降低血压、减慢心率，但不抑制心肌，不减少心排血量。


拉贝洛尔能通过胎盘，脐血平均药物浓度约为母血药物浓度的40-80%。目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道。一般认为，在妊娠中、晚期应用本品治疗重症妊高征是安全、有效的。静脉滴注或口服本品后，胎心率的变化在正常范围，亦未发现新生儿出现抑制性心血管反应。而且有研究证明本品不会减少子宫－胎盘血流灌注，有利于胎儿生长发育。还有文献报道本品有促进胎肺成熟的作用。亦有文献报道本品有促进子宫收缩的作用，有早产倾向的病人不宜使用本品。口服剂量开始为每次100mg，每日2次-3次。可增加至每次200mg，每日3次-4次。重症高血压可静脉注射本品20mg，10分钟后可重复静脉注射，以4次为限。亦可按0.2-0.6mg/min静脉滴注，存在心力衰竭者不应使用本品。


4、2、2 酚妥拉明 FDA分类为C类，酚妥拉明为α受体阻滞药，可舒张血管，降低血压和肺动脉压，对心脏有兴奋作用，增加心排血量。本品主要用于治疗嗜铬细胞瘤引起的高血压。在产科临床，本品还适用于妊高征患者出现血压急剧升高或合并左心衰竭的治疗。有文献报


道，酚妥拉明静脉滴注易发生体位性低血压，请务必注意。静脉滴注本品时，应根据病人的反应调整药物浓度和滴注速度。常用剂量为酚妥拉明10mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注。动物实验未发现酚妥拉明有致畸作用。


4、2、3 美托洛尔 FDA分类为C类，美托洛尔为β1受体的阻断药，可选择性作用于心脏，减慢心率，减少心排血量，降低收缩压。在产科临床，本品亦用于治疗妊娠期高血压和心动过速。美托洛尔容易通过胎盘。在妊娠晚期，脐血与母血中的药物浓度几乎相同。动物实验未发现本品有致畸作用。多数资料显示，本品用于治疗妊娠期高血压，对胎儿尚属安全。孕妇长期应用本品可使胎儿体重略有降低，但也很难排除是否与孕母原发疾病的影响有关。β受体阻滞药可降低胎儿交感神经系统的反应性，胎儿基线心率降低，故服药期间作无刺激试验（NST）可出现假阴性。从理论上讲，β受体阻滞药有促子宫收缩作用，故出现先兆早产征兆的孕妇不宜使用本品。鉴于本品对新生儿可产生较持久的β受体阻滞作用，故新生儿在出生前接触本品者，于初生1日－2日内应严密观察是否出现心动过缓和其他β受体阻滞所致的症状。剂量开始为每日100mg，早、晚分服，必要时增至400mg/d，早、晚分服。


4、2、4 普萘洛尔 FDA分类为C类，普萘洛尔为一种非选择性β受体阻滞药。本品在临床应用已有三十余年历史。产科临床应用比较广泛，曾用于患有甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、心脏病、高血压的孕妇，非缺氧所致心动过速、心律不齐的胎儿。本品能够通过胎盘，动物实验未发现本品有致畸作用，但剂量过大时，可有胚胎毒性作用。普萘洛尔有促子宫收缩作用，故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用本品。长期应用本品或每日剂量超过160mg时，可对胎儿产生不良影响，如宫内发育迟缓、心动过缓等。胎儿出生时可出现呼吸抑制、低血糖等。剂量开始为1次5mg1日4次，以后可增至100mg/d。


4.3 钙通道阻滞药


目前在产科应用比较普遍的为硝苯地平，FDA分类为C类。硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药，可松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉和周围小动脉，降低血压。本品目前较广泛用于治疗妊娠期及产后高血压，其降压效果比较温和。一般认为本品并不降低子宫1 胎盘的灌注，对胎儿无不良影响。本品最常见的不良反应为脸面潮红、头痛及心动过速。动物实验发现怀孕大鼠应用最大剂量30倍于人的硝苯地平对胎仔有致畸作用。在人类，硝苯地平是否有致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道。故在孕早期还须慎用本品。在应用硫酸镁的同时用钙通道阻滞药可使血压急剧下降，务须注意。本品常用剂量为每次10mg，舌下含服，每4-6小1次。


4.4 中枢性降压药


目前较为常用的为甲基多巴和可乐定。


4.4.1 甲基多巴 FDA分类为C类，本品在中枢神经系统中转化为α－甲基去甲肾上腺素，激动血管运动中枢的α受体，从而抑制外周交感神经，降低血压。甲基多巴降压效果比较温和，能通过胎盘，脐血中的药物浓度与母血接近。本品曾广泛用于治疗妊娠高血压，未发现对胎儿有严重不良影响，亦未见对胎儿致畸的报道。


4.4.2 可乐定 FDA分类为C类，本品亦属中枢性降压药，有较强的降压作用，适用于各种高血压。本品的降压原理为激动中枢α2受体，抑制血管运动中枢；激动外周α2受体，引起负反馈，两者作用均降低血压。本品可通过胎盘，母血和脐血的药物浓度比较接近。本品曾用于妊娠各期，早期妊娠应用较少，目前尚无关于应用可乐定致胎儿畸形的报道。口服剂量每日3次，每次0.075 –0.15mg，以后逐渐增加，每日最大剂量不超过0.8mg。


4.5 血管紧张素转化酶抑制药


其中较具代表性的药物为卡托普利，FDA分类为D类，卡托普利的作用机制是使血管紧张素Ⅰ不能转化成血管紧张素Ⅱ，从而达到降压的目的，并有抑制醛固酮系统的作用。口服剂量是每次12.5-25mg，每日3次。对非怀孕妇女高血压的治疗效果好且安全。动物实验发现本品有杀胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在怀孕的兔和羊的实验中还观察到，卡托普利可降低子宫－胎盘血流灌注，致胎仔宫内缺氧。妊娠中、晚期应用卡托普利可减少子宫% 胎盘血液灌注，致胎儿宫内发育迟缓。另外可使胎儿发生低血压，肾脏供应不足，肾功能受损，引起少尿或无尿，并由此发生羊水过少，故孕妇在妊娠中、晚期不宜应用本品，如确属需要，则尽可能应用最小剂量，并对羊水量和胎儿发育情况进行严密地监测。


4.6 其他


如心钠素，具有较强的排钠、利尿及扩张血管作用。因可抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统，故可改善心、肾功能，治疗妊高征。人工固相合成的心钠素Ⅲ100-300µg加入5%葡萄糖液250ml中静脉滴注，30分钟滴完，每日1次，连续应用1-3日。有文献报道，应用心钠素治疗妊高征合并心力衰竭患者效果良好，不仅心力衰竭得到控制，而且还可使血压恢复正常，尿量增加。

第三讲

妊娠期抗菌药物的合理应用


1、 引言

抗菌药物是临床应用最广泛的药物，本文根据美国FDA颁布的药物对妊娠的危险5个等级标准(A类，对胎儿未见不良影响，危险性极小；B类，动物实验未见对胎仔有危害，但在人类的安全性缺乏临床对照研究，多种临床用药属于此类；C类，动物实验中对胎仔有不良影响，但在人类的安全性缺乏临床对照研究；D类， 对胎儿有危害，但临床非常需要，又无替代药物时，应充分权衡利弊后使用；X类，已证实人类有致畸作用，危害极大，禁止使用)，就妊娠期抗菌药物的合理应用进行讨论。

2、妊娠期抗菌药物的合理应用

2.1 青霉素类

常用的青霉素类抗生素包括青霉素、氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林、哌拉西林、美洛西林和阿洛西林。

青霉素类抗生素都被列入FDA分类的B类，在妊娠期使用较为安全，鉴于妊娠期间该药的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大，孕妇的血药浓度往往较低，可考虑适当增加剂量。

迄今为止，对青霉素的研究最多，该药从20世纪40年代起应用于临床，有关人群的回顾性研究结果表明，妊娠前3个月使用青霉素未发现对胚胎和胎儿有不良影响。妊娠合并梅毒时使用青霉素可有效地治疗母体，保护胎儿。

在药物应用监测研究中，未发现氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、苯唑西林等引起胎儿畸形率的上升，氨苄西林、阿莫西林和甲氧西林的蛋白结合率低，易通过胎盘并在羊水中达到母体血浆药物浓度的0.5-1倍；母体注射氨苄西林后90分钟，其血药浓度与胎儿相等，因胎儿肾功能未成熟，药物的半衰期较长，200-300分钟后，胎儿体内的血药浓度比母体的血药浓度大7倍。氨苄西林在产科用于胎膜早破，预防宫内感染。

有报道，使用氯唑西林可致孕妇产下的新生儿畸形，但与药物的相关性不确定，可能与其母亲在孕期所患疾病有一定的关系。

哌拉西林不容易通过胎盘，它和美洛西林、阿洛西林等的上市时间尚短，无充分资料说明其在妊娠期的安全性，一般不推荐使用。

2.2 头孢菌素类

除拉氧头孢被列入FDA的C类外，大部分头孢菌素属于B类，在妊娠期使用较为安全，但头孢哌酮、头孢美唑以及拉氧头孢在结构上含有甲基硫四唑侧链，可降低凝血酶原，在动物实验中还有睾丸毒性作用，应慎用。

头孢菌素一般能通过胎盘，但在胎儿体内的浓度较低，仅为母体浓度的几十分之一到三分之一，但头孢唑肟例外，使用该药的孕妇其胎儿的血药浓度可达到母体浓度的2倍。和青霉素类一样，由于妊娠期间该类药物的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大，孕妇的血药浓度往往较低，可考虑适当增加剂量。

常用的第一代头孢菌素有头孢氨苄、头孢唑林、头孢羟氨苄和头孢拉定。

头孢氨苄可通过胎盘，在产科口服用于治疗泌尿道感染，未发现对胎儿有致畸或其他不良影响。在妊娠前3个月应用该药的妇女，其胎儿发生心血管畸形和唇裂、腭裂者较多，但这可能与母亲在孕期所患疾病及合并用药有关。

头孢唑林可通过胎盘进入胎儿循环和羊水，有研究报道，妊娠晚期妇女静脉给药1g后1小时，胎儿脐血中的药物浓度约为母体的三分之一。

头孢拉定可迅速通过胎盘，妊娠中、晚期静脉给药，在给药50左右达脐血中的药物浓度峰值并具治疗浓度。

常用的第二代头孢菌素有头孢呋辛、头孢美唑、头孢克罗。前两药在妊娠期使用可迅速通过胎盘，并在胎儿循环和羊水中达到治疗浓度。

常用的第三代头孢菌素有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢克肟和头孢布烯。

头孢菌素的研制开发非常迅速，药物应用监测研究中有关的数据较少。妊娠期使用头孢羟氨苄未发现胎儿的畸形率上升；使用头孢拉定、头孢克罗以及头孢曲松的孕妇的新生儿畸形率较高，但与药物的相关性尚不确定，可能与孕妇所患疾病以及合并用药等有一定的关系：其他头孢菌素对胎儿的安全性则缺乏研究资料，无特殊情况不宜首选使用。

2.3 β－内酰胺酶抑制药类

亚胺培南、氨曲南等属于FDA分类的B类，对胎儿的安全性缺乏研究资料，无特殊情况不宜首选使用。

克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β－内酰胺酶抑制药也属于FDA分类的B类，这些药物极少单独使用，多与其他抗生素组成复方制剂，在动物实验条件下未发现对胎仔有致畸作用，对妊娠妇女的安全性则缺乏研究资料。

2.4 氨基糖苷类

氨基糖苷类无致畸作用，对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒性和肾毒性。除庆大霉素FDA分类为C类外，其他均属于D类。氨基糖苷类可通过胎盘，胎儿血药浓度低于母体；妊娠期母体的血药浓度可能较正常为低，应进行血药浓度监测。

氨基糖苷类对耳蜗和前庭功能都有损害，新霉素、卡那霉素、阿米卡星主要影响听力，链霉素、庆大霉素主要累及前庭，妥布霉素对耳蜗和前庭功能损害的程度大致相等，乙基紫苏霉素的耳毒性最小。

氨基糖苷类对第八对脑神经的毒性从机制上可分为两种类型，一种是剂量依赖型，毒性的发生与用药剂量、用药方法、疗程有关，肾功能不全者比较容易发生，推测是内耳淋巴液中药物浓度持续过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞，初期的病变可能是可逆的，但损害超过一定程度时就变为不可逆的、永久性耳聋；另一种是遗传基因突变型，毒性的发生与血药浓度以及内耳淋巴液中药物浓度均无明显关系，主要发生在出现遗传变异的患者，现已查明的突变发生部位在第七对染色体，变异发生的类型也与人种有关，主要通过母亲遗传，这些患者对氨基糖苷类的耳毒性异常敏感。

氨基糖苷类对肾功能的损害主要部位在肾近曲小管，但不累及肾小球。肾毒性按卡那霉素、西索米星、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、链霉素的次序递减。

2.5 四环素类

为FDA分类的D类，妊娠期禁用。四环素对母婴的影响是多方面的。动物实验显示孕早期用四环素有胚胎毒作用，对胎儿是否有手指畸形或先天性白内障等致畸作用尚有争议，但妊娠中、晚期是胎儿骨骼和牙齿发育时间，四环素进入胎儿体内后与钙络合形成复合物沉积于骨和牙齿中，并于钙螯合，形成一种四环素-正磷酸钙复合体，胎儿和幼儿的骨发育受到抑制，这一影响自妊娠中期3岁的危险性最大；妊娠中期6岁期间使用四环素，还可使胎儿和幼儿的牙釉质发育不全，棕色色素沉着，牙齿黄染，变色程度与所用总量相关，并可因反复用药而加重；四环素类能引起肝损害，对孕妇及胎儿的肝脏也有毒性作用，患有肾盂肾炎或肾功能不全的孕妇，尤其容易导致肝中毒，已有多起孕妇静脉使用四环素引起急性肝功能衰竭死亡的报道，因此四环素在妊娠期是禁止使用的。

多西环素、土霉素、米诺环素, 美满霉素- 等药物的使用检测研究显示，母亲在孕期使用过这类药物的新生儿畸形率较高，妊娠期一般不应使用这类药物。多西环素、土霉素所致牙齿变色比其他四环素类药物要轻。

2.6 氯霉素类

氯霉素属酰胺醇类FDA分类为C类，氯霉素能通过胎盘，妊娠晚期应用本品，脐血中药物浓度为母体的30-106%，尚未发现有致畸作用，但氯霉素抑制骨髓造血功能，导致新生儿灰婴综合征或胎儿死亡，故在必须使用时，应进行血药浓度监测。

2.7 大环内酯类

FDA分类为C类，以红霉素为代表药。一般认为红霉素不致畸形，对后代未发现有不良影响，但该药极少通过胎盘，无法对胎儿发挥治疗作用；红霉素用于治疗妊娠期支原体感染，可降低流产并且减少出生低体重婴儿，药物使用监测研究资料表明，迄今未发现使用红霉素导致出生婴儿畸形发生率增加，但红霉素酯化物无味红霉素的肝毒性很大，孕妇应禁止使用。

阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素和麦迪霉素等红霉素类药物在妊娠期的安全性尚无充足的资料。螺旋霉素在欧洲应用较广，未见对胎儿有不良影响，弓形虫感染的孕妇首选螺旋霉素或乙酰螺旋霉素治疗。

2.8 磺胺类

FDA将磺胺嘧啶列为B类，未发现有致畸作用，但它与胆红素竞争蛋白结合部位，可致新生儿黄疸、胆红素脑病和高胆红素血症，妊娠晚期，特别是临产期不应使用本品。

磺胺甲癋唑(新诺明)FDA将其列为C类，动物实验发现在大鼠有致畸的报道，对兔仔没有类似的影响，但能增加孕兔的死亡率，在人类尚无充分资料。

甲氧苄啶FDA分类为C类，干扰叶酸代谢，在动物有致畸的作用，甲氧苄啶与磺胺甲癋唑组成复方磺胺甲癋唑(复方新诺明)，两者均可通过胎盘，在胎儿血中的浓度接近母体血药浓度水平，一项对2296名妊娠前3个月曾使用过复方新诺明的孕妇进行的研究表明，有126例新生儿存在较大的出生缺陷，提示复方新诺明与新生儿畸形率高可能有一定的相关性，孕期不应使用。

2.9 喹诺酮类

常用喹诺酮类药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星和司巴沙星，FDA分类为C类，动物实验中未发现喹诺酮类有致畸作用，也无胚胎毒性，但大剂量时有弱的致突变作用；喹诺酮类可引起未成年动物负重关节组织中软骨的病变，其中以犬类最敏感。在动物实验中，环丙沙星在骨关节软骨中浓度较高，光镜、电镜下均可见软骨组织破坏的表现，且停药%周在人类妊娠期使用喹诺酮类的资料很少，有报道132例接受过环丙沙星治疗的孕妇所产下的新生儿中，仅有2个出生时有缺陷，少于所预期的2-3%的危险性；环丙沙星能缓慢通过胎盘，用药12小时后羊水中的药物浓度超过母体血药浓度的10倍。另有文献记载，35例孕妇在妊娠前3个月曾经用诺氟沙星或环丙沙星治疗尿路感染，其出生婴儿健康，未发现畸形或关节异常。鉴于以上动物实验的结果，建议对孕妇使用喹诺酮类抗菌药物时一定要谨慎。

2.10 其他

万古霉素FDA分类为C类，可通过胎盘，妊娠中期应用万古霉素治疗绒毛膜炎可达到治疗浓度，未发现致畸作用，但可引起胎儿耳中毒，使用时应特别谨慎。

呋喃妥因对胎儿没有不良反应，因可通过胎盘，理论上对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的胎儿可能引起溶血性贫血，但临床未见报道。呋喃唑酮对胎儿的致畸作用尚未见报道，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用本品后可能产生溶血性贫血，妊娠晚期应慎用。

克林霉素常用于治疗分娩期耐药的厌氧菌感染，特别是羊水内和分娩后感染，可通过胎盘并在胎儿组织中达到治疗浓度。

3、 小结

以上按抗菌药物的分类对其在妊娠期使用的安全性作了简略的介绍，临床工作中必须牢记，妊娠期是一个非常特殊的生理时期，使用抗菌药物的时候，除应考虑药物对病原菌的有效性外，用药的安全性问题十分重要，应最大限度地避免用药对胎儿造成不良影响，减少出生缺陷。

第四讲
消化系统常用药物在妊娠期的应用


1、引言

消化系统疾病是常见病，妊娠期由于特殊的生理变化，孕妇常常出现各种消化系统症状或合并某些消化系统疾病，如不同程度的恶心、呕吐、烧心感、上腹不适、便秘等，严重者会对妊娠产生影响。临床医师在对孕妇应用药物治疗时，应有明确的指征，妊娠早期尽量避免不必要的药物治疗，对药物的选择可参照美国食物和药品管理局颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准A、B、C、D、X，危险性依次递增，选用对胎儿影响最小的药物。

2、抗酸药及治疗消化性溃疡药

研究显示，妊娠期发生胃食管反流和“烧心感”的比率占45-85%，其发生的主要原因与妊娠期雌、孕激素增高及幽门括约肌功能低下有关，症状轻微的孕妇可通过调节生活方式及饮食习惯得到改善，而症状严重的孕妇，将影响其生活质量。医生可在与孕妇交代药物治疗的相关问题后，征求孕妇的意见以决定是否选择药物治疗，一旦决定采用药物治疗，一线药物首选抗酸药及硫糖铝。长期的研究显示，它们对胎儿的影响即使是有也是非常小的，无致畸作用；H2受体阻滞药(如雷尼替丁、西咪替丁)或促胃动力药(甲氧氯普胺、西沙比利)可作为第二线药物用于症状稍重的患者(应尽量避免使用尼扎替丁)；至于质子泵抑制药，除非用于严重的胃食管反流病人或作为麻醉前用药，否则一般不推荐在妊娠期应用，有关这方面的研究结果显示，兰索拉唑是最佳选择。以下分别介绍常用的几种药物。

2.1 硫糖铝

又称胃溃宁、迪先、舒克菲、胃笑，FDA划分为B类。基本作用：与胃蛋白酶结合，抑制该酶分解蛋白质，在胃酸的作用下分解出氢氧化铝和硫酸蔗糖复合物，可聚合成不溶性带负电的胶体，在胃黏膜上形成保护膜，有利于黏膜的再生和溃疡的愈合。

动物实验未发现本品有致畸作用，据1985年-1992年美国密执安药物使用监测研究的资料，183例在妊娠头3个月应用本品的孕妇，其新生儿中有5例重度畸形，低于期望数8例，提示本品对胎儿无致畸影响。

2.2 西咪替丁

又称泰胃美、甲氰咪胍，FDA划分为B类。

基本作用：为H2受体阻滞药，竞争性地抑制组胺在H2受体的作用，抑制基础胃酸及各种刺激引起的胃酸分泌，并能减少胃液分泌量和胃蛋白酶的分泌。此外还有抗雄激素的作用。

用于治疗胃十二指肠溃疡。西咪替丁能通过胎盘，动物实验未发现其有致畸作用。VKOREN 等对23例在妊娠早期应用西咪替丁的孕妇进行研究，结果有2例自然流产，2例先兆流产，18例新生儿正常，1例新生儿右侧上眼睑有血管瘤) 血管瘤已被安全摘除，作者认为西咪替丁在人类无致畸危险。1985年-1992年美国密执安药物使用监测研究的资料显示，本品对胎儿无致畸作用。目前西咪替丁在临床广泛应用，且常在妇女未发现妊娠时应用，未发现对胎儿有不良影响。

2.3 雷尼替丁

又称善胃得、呋喃硝胺，FDA划分为B类。

基本作用：雷尼替丁是H2受体阻滞药，作用较西咪替丁强4-6倍，本品无抗雄激素的作用。动物实验未发现本品有致畸作用1985-1992年美国密执安药物使用监测的研究资料表明，对516名母亲在妊娠早期应用本品的新生儿进行研究，结果显示本品无致畸影响。

Ruigoemz等对英国(1179例- 及意大利1057例)在1991-1996年间应用西咪替丁、雷尼替丁和奥美拉唑的孕妇进行研究，其中有20例死产，在2261例存活儿中，有100例发生先天畸形，总畸形率为4.4%。与应用西咪替丁、雷尼替丁和奥美拉唑相关的非遗传性先天畸形的危险度分别是1.2[95%可信区间(CI)：0.6-2.3]、0.9（95％CI:0,3-2.2)、1.4（95％CI;0.8-2.4),与孕期未暴露于药物的孕妇相比，无统计学差异，且不增加早产及胎儿宫内发育迟缓的发生率。

2.4 法莫替丁

又称胃舒达、卡玛特、立复丁、信法丁，FDA划分为B类。

基本作用：法莫替丁是H2受体阻滞药，作用较西咪替丁强约20倍，比雷尼替丁强约7.5倍，本品无抗雄激素的作用。

本品能通过胎盘。为研究法莫替丁的远期安全性，日本及美国的研究者予鼠、兔、狗等动物口服及静脉用法莫替丁，观察的最大剂量高达4000mg/d.kg，最长用药时间达105周(2000mg/d>kg)，未发现有致畸作用、致突变作用及致癌作用，未见致生殖功能改变。本品对人类是否有致畸影响，尚无充分和可供对照的研究报道。

2.5奥美拉唑

又称洛赛克、奥克，FDA划分为C类。

基本作用：该药可特异性地作用于胃黏膜壁细胞，抑制氢离子-钾离子-三磷腺苷酶，从而抑制H+分泌，对各种形式的应激性的胃酸分泌都有明显的抑制作用。

奥美拉唑能通过胎盘。动物实验未发现本品有致畸作用。Hallen对1995-1999年在瑞典医学出生注册处登记的，其母亲在妊娠期应用过奥美拉唑的955名婴儿进行研究，其中824例为妊娠早期应用本品，92例在中、晚期妊娠应用，32例为妊娠早、晚期均应用者，结果5例死产，先天性心脏病的几率轻微上升，但无统计学意义。结论：研究的结果不能说明妊娠期应用奥美拉唑有害。Lalkin为研究妊娠期应用奥美拉唑是否增加先天畸形、自然流产、低出生体重儿或围生期并发症的发生率，进行一个多中心、前瞻性的对照研究，113例孕期应用奥美拉唑的孕妇，其胎儿的严重畸形率为4%，与对照组2%相比无统计学差

异(P=0.68)，新生儿的出生体重、产妇的分娩孕周、早产和新生儿并发症的发生率两组间相似。结论：在器官形成期应用奥美拉唑不增加重度畸形的发生率，孕期应用奥美拉唑不增加自然流产、低出生体重儿或围生期并发症的发生率。虽然目前不能完全排除本药的致畸作用，但可以认为在孕早期应用本药的个体危险性是较低的。

2.6 美沙拉秦

又称5-氨基水杨酸，肠炎复，FDA划分为B类。

基本作用：美沙拉秦即柳氮磺吡啶的有效成分，对肠壁炎症有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。本品常制成栓剂或悬液剂用于治疗溃疡性结肠炎、直肠乙状结肠炎和直肠炎。用本品行药物灌肠时，不足20％的药物由结肠吸收，经乙酰化从尿中排出。

美沙拉秦能通过胎盘。Marlean对法国3个胃肠病中心中因患结肠炎而应用美沙拉秦的123例孕妇进行研究，其中69例在孕早期应用美沙拉秦，48例在孕中期、6例在孕晚期应用美沙拉秦，日平均用量为（2.1±0.8）g，其中86例日平均用量小于3g/d低剂量组，37例日平均用量等于或超过3g/d高剂量组，发生异常的例数在低剂量组和高剂量组分别为：异位妊娠（1、0），自然流产（1、1），死胎（0、1）， 早产（3、5）， 先天畸形（3、1）。作者认为，孕期服用美沙拉秦等于或小于2g/d是安全的。目前妊娠期应用本品尚未发现对胎儿有致畸或毒性作用。妊娠期应用本品对胎儿安全性的研究还很不充分。

第四讲 下部

3、 止吐药及促胃动力药

妊娠呕吐是最常见的妊娠期消化系统症状之一。由于妊娠呕吐具有自限性且症状多不严重，大多数人不必应用止呕药，病人可通过少吃多餐、增加碳水化合物、减少脂肪摄入量，避免接触孕妇比较厌烦的食物和气味等措施使症状得到改善，对症状稍重者可加用维生素B6 并输液以纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱。妊娠期应用适量维生素B6是较安全的，但是它对妊娠呕吐的作用尚不肯定。对通过上述措施均不能改善的严重呕吐，在征得孕妇的同意后，


临床上可选用对孕妇及胎儿影响较小的药物。目前的资料表明，美克洛嗪、赛克利嗪和甲氧氯普胺是目前止呕药中致畸危险较低的药物。

3.1 美克洛嗪

又称氯苯甲嗪、敏可静、敏可嗪，FDA划分为B类。

基本作用：为哌嗪类抗组胺药，作用可维持12小时－24小时。用于妊娠、放射治疗及晕动病引起的恶心、呕吐。对怀孕的大鼠应用大剂量本品后（25倍－30倍于人的用量）可致胎仔发生腭裂。大量的流行病学研究显示美克洛嗪在人类无致畸作用。据美国国家围生期协作计划的研究资料显示，母亲在妊娠早期应用本品的1014名新生儿中畸形率未见增高。美国FDA的结论是没有必要对美克洛嗪在妊娠期使用进行限制或者提出妊娠期用药警告。

同其它抗组胺药物一样，产前2周内应用本品，可增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成的几率。

3.2 赛克力嗪

又称苯甲嗪，FDA划分为B类。

基本作用：哌嗪类抗组胺药，具有抗组胺、止吐、防晕动作用。

动物实验发现赛克力嗪有致畸作用。然而在人类，miklovich的研究表明，在妊娠12周内应用赛克力嗪治疗妊娠呕吐，活产新生儿的严重先天异常发生率及围生儿死亡率与未治疗的对照组比较无统计学差异。提示赛克力嗪没有致畸作用。有学者对妊娠期应用抗组胺药与发生唇裂畸形之间的关系进行了研究。结果发现应用赛克力嗪组的孕妇，其新生儿唇裂畸形的发生率并未增高。

3.3 甲氧氯普胺

又称胃复安、灭吐灵，FDA划分为B类。

基本作用：通过阻滞多巴胺受体而作用于延脑催吐化学感受区，有强大的中枢镇吐作用。用于预防和治疗晕动病，亦用于治疗妊娠呕吐。

甲氧氯普胺能通过胎盘。近年来甲氧氯普胺已逐渐用

于治疗妊娠剧吐，sorenscn(2000)分析39例妊娠期应用甲氧氯普胺的孕妇， 与13327名未应用药物的孕妇比较，其胎儿畸形率、胎儿体重、早产和死产等指标比较无统计学差异。结论：不能认为孕期接受甲氧氯普氨治疗与出现异常妊娠结局有关。另一项研究对646例门诊应用甲氧氯普胺治疗妊娠剧吐的孕妇进行回顾性分析，对比治疗前后的孕妇体重、症状、胎儿异常和不良反应等多项指标，结果表明门诊应用甲氧氯普胺治疗妊娠剧吐是安全、有效的，无致畸作用。

3.4 异丙嗪

又称非那根、抗胺荨，盐酸普鲁米近，FDA划分为C类。

基本作用：吩噻嗪类抗组胺药，具有强大的中枢胆碱能阻滞活性及中枢性安定作用。

在妇产科临床用于治疗妊娠呕吐和分娩期镇痛。一般认为，孕妇应用本品并不增加胎儿的畸形率。但有研究对1197名母亲在妊娠早期应用本品的新生儿进行分析，发现心血管畸形的发生例数较对照组稍高，虽然这不能排除与母亲所患疾病、或伴用其它药物等偶然性有关，但在孕早期应用仍应慎重。

在孕晚期，由于异丙嗪能迅速通过胎盘，静脉用药后15分钟，脐血中的药物浓度同母血中的药物浓度几乎相同，并至少维持4小时之久。有报道孕妇于分娩期应用本品可致新生儿呼吸受抑制，因此该药慎用于分娩期镇痛。

3.5 昂丹司琼

又称枢复宁、枢丹、恩丹西酮、奥单西龙，FDA划分为B类。

基本作用：为高选择性的5- 羟色胺3受体（5－HT3）阻滞药，主要用于治疗因化学治疗、放射治疗引起的恶心和呕吐。


动物实验未发现本品有致畸作用。在人类，有报道用于治疗其他药物难以控制的妊娠剧吐，止吐疗效确切，但本品有否致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道，因此临床上只限于孕12周后应用。

3.6 西沙必利

又称普瑞博思，FDA划分为C类。

基本作用：为促胃动力药，选择性地促进肠道肌层神经丛节后处释放乙酰胆碱，明显增加胃体和胃窦部的收缩，增加胃张力，加速胃肠道的排空。不影响多巴胺受体。

在对大鼠和兔的实验中未发现本品有致畸作用，但在应用极大剂量时（分别为14倍和16 倍于人的用量）可产生胚胎毒和胎仔的毒性作用。一个多中心研究对妊娠期应用西沙必利的129例（其中88例在胎儿器官形成期应用）进行研究，选择疾病类型、年龄、吸烟及酒精摄入量有可比性的孕妇作为对照组，两组间在病史、出生体重、分娩时胎龄、活产率、自然及先兆流产率、胎儿宫内窘迫发生率、严重及轻微畸形发生率等方面均无统计学差异。结果表明，孕期应用西沙必利不增加畸形、自然流产及低出生体重儿的发生率。由于目前尚无充分和可供对照的研究，孕妇勿用。

3.7 多潘立酮

又称吗丁啉、胃得乐、哌双咪酮，暂未有FDA分类报告。

基本作用：外周多巴胺受体阻滞药，直接作用于胃肠壁，增强胃蠕动，促进胃排空，并能有效地防止胆汁反流。能使血浆中的泌乳素水平升高。妊娠期妇女应用本品对胎儿是否安全，目前尚无充分和可供对照的研究，孕妇宜慎用。

4、泻药与止泻药

在妊娠期，由于大量雌、孕激素的作用，使平滑肌松弛，胃肠道张力降低，蠕动减慢，同时由于妊娠子宫的机械压迫，约30％的孕妇发生便秘。泻药基本上无致畸作用，但作用较强的泻药如无特别需要，不宜用于孕妇。孕妇存在功能性便秘时，以选用润肠、缓泻药为宜。

4.1 乳果糖

又称杜秘克，FDA划分为B类。

基本作用：乳果糖是一种合成的二糖，在结肠内经细菌作用转变成乳酸和醋酸，使粪便酸化。乳果糖在小肠中极少被吸收，因此对胎儿无碍，如产科临床主要用于治疗妊娠期常见的便秘，一项多中心的研究结果表明，应用乳果糖1周后，习惯性便秘患者的大便次数及性状有明显改善，2周后可使大便习惯恢复正常，无明显不良反应。

4.2 酚酞

又称果导，FDA划分为C类。

基本作用：刺激性缓泻药，服用后形成可溶性钠盐，刺激结肠黏膜，促使其蠕动，阻止肠液吸收。酚酞口服后约15%被吸收，大部分由尿排出。如尿为碱性则呈粉红色。

本品的分子量较小，推测能通过胎盘。妊娠期应用本品对胎儿无致畸影响。

4.3 液状石蜡

FDA划分为C类。

基本作用：属润滑性轻泻药。口服后基本上不经胃肠吸收。

按推荐剂量应用，对孕妇和胎儿是安全的。长期服用本品，可干扰脂溶性维生素的吸收。

4.4 洛哌丁胺

又称咯哌胺、氯苯哌酰胺、易蒙停，FDA划分为,B类。

基本作用：属非特异性止泻药。能直接作用于胃肠平滑肌，抑制其蠕动亢进，延长内容物在小肠内的停留时间，促进水、电解质、葡萄糖的吸收，对肠道过度分泌引起的腹泻有明显的抑制作用。本品不影响中枢神经系统。

妊娠期应用：在动物实验中，未发现本品有致畸作用。有关人类的研究资料较局限，一项研究对105例来自5个致畸研究中心，孕期应用(其中89例在妊娠早期应用)洛哌丁胺的妇女作追踪研究，并以在年龄、吸烟、酒精摄入等方面相似，但未接触洛哌丁胺的妇女作为对照组，对其胎儿畸形率，自然流产、先兆流产及早产率、平均出生体重等指标进行观察。结果显示研究组及对照组间各项指标比较无统计学差异，然而在妊娠期全程应用洛哌丁胺的21例孕妇，其新生儿的体重比对照组低200g。结论：妊娠期应用洛哌丁胺不会增加胎儿严重畸形的发生率，其对胎儿体重的影响则有待进一步的研究。

4.5 思密达

又称双八面体蒙脱石，暂未有FDA分类报告。

基本作用：该药具有层纹状结构及非均匀性电荷分布。对消化道内的病毒、细菌及其产生的毒素有极强的固定、抑制作用，对消化道黏膜有很强的覆盖能力，能提高黏膜屏障对攻击因子的防御能力。不进入血液循环，不改变正常的肠蠕动。

妊娠期应用：按推荐剂量应用，对孕妇和胎儿是安全的。少数患者应用时如出现便秘，应减少用量。

5、利胆药

5.1 熊去氧胆酸

又称脱氧胆酸、优思弗，FDA划分为B类。

基本作用：口服本品能促使胆汁酸分泌和导致胆汁酸成分改变。本品为肝肠循环药物，口服后主要由回肠吸收，在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合，从胆汁排入小肠，参与肝肠循环，仅有少量进入大循环。主要用于胆固醇型结石或原发性胆汁淤积性肝硬化，妊娠期主要用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症。

动物实验未发现本品有致畸作用，但有轻度的胚胎毒作用。在人类，近年来国内外已逐渐应用本品治疗妊娠期肝内胆汁淤积症，取得了比较满意的效果，大部分结果显示其能有效地改善母儿预后。目前的研究未发现其有致畸作用，或对胎儿及新生儿产生不良的影响。

5.2 腺苷蛋氨酸

又称思美泰、暂未有FDA分类报告。

基本作用：本品是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，通过转硫基反应促进解毒过程中硫化产物的合成，有助于防止肝内胆汁郁积。动物实验未发现本品有致畸作用，但有研究显示其可致胎儿发育迟缓。在人类，有小样本研究将本品用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症，未发现对胎儿及新生儿有不良的影响。但有关的研究尚不充分，有待进一步的深入探讨。

第五讲

抗凝药在妊娠期的应用


1、引言

血液凝固过程与凝血系统、纤维蛋白溶解系统及血小板聚集有关。抗凝药通过干扰凝血系统的某些环节产生抗凝血作用。妊娠期对抗凝药的选择可参照美国食物和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准（A、B、C、D、X），危险性依次递增，详见第3讲，选用对胎儿影响最小的药物。

2、妊娠期采用抗凝治疗的适应证

妊娠期采用抗凝治疗的适应证可简单分为非产科因素和产科因素两大类。

2.1 非产科因素的适应证

包括：⑴有血栓栓塞病史者；⑵心脏瓣膜病修补或置换术后；⑶二尖瓣病变伴有心房颤动；⑷遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症；⑸遗传性蛋白C缺乏症。

孕妇既往患血栓栓塞性疾病，在妊娠期间复发率高达5－10％，故孕期进行抗凝治疗是有必要的，尤其孕前不久曾发病者，应在妊娠中期开始抗凝治疗。妊娠中晚期孕妇处于高凝状态，合并心脏病的患者，多以卧位休息为主，更易促进血栓的形成。因而妊娠合并心脏病的病人，尤其并发心房颤动时，更需注意抗凝治疗。

2.2 产科因素的适应证

主要是为产科因素如死胎综合征、重度妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞，或感染性流产败血症，产前、产后出血性休克等原因所诱发的DIC。

3、抗凝药的应用

3.1 肝素

FDA划分为C类。肝素是一种硫酸黏多糖，分子量约20000左右。肝素在肥大细胞内合成，肺内尤为丰富。肝素药量多用单位U表示。美国药典规定肺组织提取的干燥肝素最小有效量为120u/mg。我国生产的干燥肝素1mg相当于125u的效价。肝素静脉注射后数分钟即产生抗凝作用，其半衰期为1小时2小时。

肝素的抗凝作用主要是强化和激活血浆中的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），ATⅢ是机体血浆中的正常成分，它能与凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ等的活化中心结合，使这些凝血因子失活。

肝素的分子量较大，一般不能通过胎盘，故对胎儿无不良影响。目前尚无因应用肝素而致胎儿畸形的报道。但有资料显示，肝素可能由于螯合钙的作用，可间接地引起胚胎及胎儿钙离子缺乏。也有文献报道孕妇长期应用肝素可发生骨质疏松，但是这种情况通常发生于肝素药量超过20000u/d、疗程超过4个月的病人，故长期应用肝素的孕妇要注意补充钙剂和维生素D。

肝素的毒性虽低，但用量较难掌握，过量可引起自发性出血，包括黏膜、伤口、关节和脑出血，因此应定期进行监测调控。与长期应用肝素相关的并发症有：⑴无菌性脓肿；⑵关节、脏器出血；⑶血小板减少；⑷骨质疏松和脱发。当有下列情况者，使用肝素要特别谨慎：⑴胎盘早剥导致的DIC；⑵重度妊高征，平均动脉压超过18.7kpa（）140mmHg;⑶DIC后期；⑷即将分娩的孕妇；⑸手术切口或创面尚未愈合；⑹原有严重出血者（包括肺咯血、溃疡病出血、脑出血等）；⑺原有骨髓造血功能障碍；⑻血小板生成不良者。

肝素过量可用鱼精蛋白对抗。鱼精蛋白含有大量精氨酸的残基，与肝素通过离子键结合，使肝素失去活性。每1mg鱼精蛋白可中和1mg的肝素。由于肝素代谢很快，用药半小时后，如需用鱼精蛋白，用量应减半。肝素不能由乳汁排出，对乳儿无影响。

3.2 低分子肝素

低分子肝素是以非极分化肝素为原料通过分析，化学修饰或酶降解的方法制得，平均分子量为4000－5000。包括：依诺肝素钠FDA划分为B类 、达肝素钠（双肽肝素钠、法安明，FDA划分为B类） 、噻氯匹定(速避凝，FDA划分为B类)。高分子肝素抗凝血酶活力强，与血小板结合力大，故抗凝作用显著，低分子肝素抗因子Ⅹa活性强，与内皮细胞结合力大，故抗血栓形成的作用明显。

依诺肝素钠虽属低分子肝素，但其实际分子量仍较大，平均为4500，故难以通过胎盘，多数文献报道本品对胎儿无致畸作用。有61例妇女因患各种血栓栓塞性疾病，在她们69次的妊娠中，均于妊娠前3个月应用了依诺肝素钠，其胎儿无发生畸形。长期应用低分子肝素是否导致骨质疏松尚不清楚，有文献报道，应用低分子肝素与应用未分离的肝素比较，前者较少引起骨质疏松。低分子肝素是否入乳不详，但由于本品分子量较大，一般很少入乳，且本品在胃肠道内无活性作用，故对乳儿不会造成不良影响。

3.3 香豆素类

本类药物以双香豆素为代表，口服后产生慢而持久的体内抗凝血作用，体外无效，同类药物还有双香豆乙酯(新双香豆素)、华法林、醋硝香豆素(新抗凝)等。它们的基本结构相似，抗凝血原理相同，FDA均划分为X类。由于其化学结构与维生素K很相似，可能是通过和维生素K发生竞争性拮抗作用，妨碍了维生素K的利用，从而使肝中凝血酶原和凝血因子Ⅲ、Ⅸ、的合成受阻。

香豆素类药物能通过胎盘，在妊娠期间应用此类药物可引起胎儿畸形和出血。妊娠早期，尤其是在孕6周12周应用香豆素类药物可导致胎儿华法林综合征（FWS）的发生，其主要特征是鼻发育不良和点刻状骨骺，此外，还可出现中枢神经系统和眼球的缺陷。有学者收集文献资料总结了孕早期使用香豆素类药物的孕妇263例，分娩正常婴儿167名，自然流产41例，死胎或新生儿死亡17例，FES27 例，中枢神经系统或其它畸形11例。胎儿流产和异常发生率高达37％。而在中期妊娠接触过该药的208例孕妇中，分娩正常婴儿175名占87％。香豆素类药物极少入乳，对乳儿无影响，美国儿科学会认为哺乳期妇女服用香豆素类药物可继续授乳。

3.4 茚满二酮类衍生物

茚满二酮类药物为口服长效抗凝药，其作用与香豆素类相似，此类药物有茴茚二酮和苯茚二酮等，FDA均划分为X类。苯茚二酮可产生严重的毒副作用（如粒细胞缺乏症、黄疸、肾病），有的甚至引起死亡，故现甚少使用，茴茚二酮亦具潜在危险。所以，仅适用于对香豆素类药物不能耐受者。

此类药物能通过胎盘，很可能对胎儿产生不良影响，有关胎儿安全性的资料十分缺乏，故孕期禁用。由于此类药物可以入乳，并使男婴发生广泛性阴囊血肿，美国儿科学会认为乳母使用本品应禁止哺乳。

总之，妊娠期应用抗凝治疗要掌握好指征，肝素对母婴均较安全，应列为首选，但肝素口服无效，故在妊娠期需长期预防性使用抗凝药的情况下，可于孕早期和临近孕足月时使用肝素，在孕14周－36周间服用香豆素类抗凝药，并与家属交待清楚可能出现的不良反应及对胎儿的致畸影响。

3.5 阿司匹林

又名乙酰水杨酸，FDA划分为C类。阿司匹林在产科应用不但可预防血栓栓塞性疾病，而且可用于预防妊高征，用于治疗抗磷脂综合征。本品为非甾体类抗炎药，对血小板中的前列腺素合成酶具有抑制作用。口服吸收完全、迅速。给药后起效快，2小时可达血浆浓度高峰。

阿司匹林抑制血小板聚集，主要通过二个环节，其一，使血小板合成和释放血栓素A2减少，而血栓素A2是诱导血小板聚集的主要物质；其二，使血小板膜糖蛋白乙酰化，抑制血小板功能。

妊娠期间预防血栓形成，每日只需口服25－100mg的阿司匹林。最近一些研究报道认为小剂量的阿司匹林（50－80mg/d）对预防妊高征的发生和预防胎儿宫内生长发育迟缓有明显效果。有文献报道小剂量阿司匹林对抗磷脂综合征所导致的流产、宫内死胎有一定的治疗作用。

阿司匹林能通过胎盘，孕妇使用阿司匹林，胎血中的药物浓度可超过母血的药物浓度。阿司匹林对胎儿是否致畸，曾有争议。目前认为，如小剂量应用，对胎儿无致畸作用。根据美国国家围生期协作计划的资料显示，通过对14864例在孕早期应用了阿司匹林和32164例在妊娠各期应用阿司匹林的孕妇进行调查，未发现对胎儿有致畸影响。但长期、大剂量使用本品，可引起母婴凝血功能障碍，增加围生儿的病死率，甚至导致胎儿畸形。尤其在临产前后使用阿司匹林，易导致新生儿颅内出血，临床一定要慎用。

阿司匹林能少量入乳，美国儿科学会认为哺乳期妇女应用本品可继续哺乳，但须警惕对婴儿可能产生的不良影响。

3.6 双嘧达莫

又名潘生丁、双嘧哌胺醇，FDA划分为B类。双嘧达莫除抑制血小板聚集功能外，还有扩张血管的作用，临床多用于心绞痛的病人。孕妇接受心瓣膜成形术或人工瓣膜者，可应用本品预防血栓形成。也有报道应用双嘧达莫和阿司匹林预防妊高征取得良好效果，其妊高征的发生率、胎儿和新生儿的病死率均比阿司匹林低。迄今为止，尚无应用本品导致胎儿畸形的报道。双嘧达莫入乳很少，乳母应用本品可继续哺乳。

3.7 吲哚美辛

又称消炎痛，FDA划分为B类。尽管吲哚美辛有抑制血小板聚集的作用，但临床较少使用本品来预防血栓栓塞性疾病，在产科临床主要用于治疗早产和羊水过多。

有文献报道，长时间、大剂量应用本品，或者在孕34周后，胎儿超过2000g后使用本品，可以导致胎儿动脉导管早闭、新生儿原发性肺动脉高压、胎儿肾功能受损等。

因此，为安全起见，目前仅在孕32周以前，又不宜使用其他药物时，才考虑短期使用本品。另外动物实验发现，在孕鼠应用本品可导致胎鼠肋骨融合、脊椎异常和其他骨畸形，在人类未见类似报道。吲哚美辛能入乳，曾有报道，乳母服用大量（200mg/d）本品后继续哺乳，其乳儿发生惊厥。美国儿科学会认为哺乳期妇女应用常规剂量本品时可继续哺乳，但应注意对婴儿可能产生的不良影响。


3.8 链激酶

FDA划分为C类。本品的分子量为47000，所以通过胎盘的可能性极小，不会对胎儿产生纤维蛋白溶解作用。

从理论上讲，妊娠12周前应用溶栓治疗可干扰胎盘种植，但在临床实践中未能证实这种情况。曾有学者从文献中收集到166例患有各种血栓栓塞性疾病的孕妇在妊娠9周－38周期间应用了链激酶，未发现对胎儿有致畸影响，亦未引起胎盘早剥、产前出血等。故孕妇若存在溶栓治疗的指征，应用本品尚属安全。

由于链激酶分子量很大，故入乳的可能性很微，乳母应用本品可继续哺乳。

3.9 尿激酶

FDA划分为B类。本品分子量超过30000，故极少能通过胎盘，在对大鼠和小鼠的实验中未发现本品有致畸作用。曾有多例个案报道肺栓塞的孕妇应用尿激酶治疗，分娩足月健康婴儿。关于妊娠期进行溶栓治疗的病例报道迄今尚不足200例，其中应用链激酶的居多，就目前的资料而言，妊娠期应用本品对胎儿的风险不大。尿激酶是否入乳不详，但本品分子量较大，入乳的可能性极少，估计乳母应用本品对乳儿的影响不大。尽管溶栓药对胎儿的影响不大，但在临产前或产后1周内应用本品可能会引起严重的子宫出血，且妊娠18周前应用本品有引起胎盘早剥之虞。

第六讲

妊娠期抗病毒药物的应用


1、引言

妊娠期常见病毒感染的致病原有： 单纯疱疹病毒(HSV) 、巨细胞病毒(CMV)、风疹病毒、流行性感冒病毒、乙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒（HPV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）等。其中有不少病毒对胚胎和胎儿的生长发育有影响，可导致流产、胎儿畸形、胎儿宫内生长迟缓和死胎等；有些则可以通过胎盘造成母婴之间的垂直传播。妊娠期应用抗病毒药物能减轻病人的临床症状，加速康复，同时也可阻断母婴之间的垂直传播，保护胎儿。但很多抗病毒药物都是通过抑制宿主细胞的DNA或核糖核酸(RNA)复制和蛋白质合成而发挥其作用的，对胚胎有毒性作用和致畸作用，妊娠期使用时要注意。本文根据美国食品及药品管理局颁布的药物对妊娠的危险5个等级标准介绍妊娠期常用的抗病毒药物，供临床选用时参考。

2、妊娠期常用的抗病毒药物

目前，临床上常用的抗病毒药根据其作用机制可分为六类：①抑制DNA型病毒：如阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷等；②抑制RNA型病毒： 如利巴韦林、齐多夫定等；③阻止病毒穿入宿主细胞和脱壳， 防止宿主细胞感染： 如金刚烷胺等；④激发宿主细胞合成抗病毒蛋白，调节宿主机体免疫功能， 抑制病毒繁殖：如干扰素等；⑤抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性，阻止病毒释放：如异喹啉类等；⑥逆转录酶抑制药，能抑制逆转录酶活性，对人免疫缺陷病毒及乙型病毒性肝炎的复制有抑制作用，如拉米夫定。以下对一些临床常用的抗病毒药物进行简单的介绍。

2.1 利巴韦林

利巴韦林的FDA分类为X级，是一种广谱抗病毒药，能抑制病毒RNA的合成， 常用于治疗流行性感冒（流感）、流行性乙型脑炎（乙脑）等。动物实验发现此药有明显的致畸和胚胎毒作用，且其在人体中的半衰期长，用药4周后仍能在血液中检测到该药。妊娠期及哺乳期妇女严禁使用。

2．2 阿昔洛韦

阿昔洛韦的FDA分类为C类，是一种合成广谱抗病毒药，能抑制病毒DNA的复制，常用于治疗疱疹病毒和巨细胞病毒感染疾病，如单纯疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹等。动物实验发现该药能影响大鼠的胸腺发育，导致免疫系统功能缺陷。有报道该药能引起人体细胞染色体断裂，但临床资料显示该药在妊娠期应用是比较安全的。美国一项研究显示母亲在妊娠头三个月曾应用过该药的478名新生儿中，有18例(3.8%)存在严重畸形。而近年国外不少资料显示妊娠合并生殖器疱疹患者孕期使用阿昔洛韦可防止垂直传播，且对新生儿无影响。妊娠期该药可局部应用，也可全身应用（静脉滴注或口服），属妊娠期慎用类药。

2．3 伐昔洛韦

暂未有FDA分类。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体，口服生物利用度比阿昔洛韦高3.3-5.3倍，主要用于单纯疱疹病毒感染。动物实验未发现该药有致畸作用，但其对胎儿安全性的研究尚不充分。有资料报道，380名妇女在妊娠头三个月应用本药，其新生儿畸形发生率与群体中的新生儿畸形发生率相似。

2.4 更昔洛韦

更昔洛韦的FDA分类为C类，是阿昔洛韦的衍生物，有更强的抗病毒作用。但是动物实验发现此药对啮齿类动物有致畸和胚胎毒作用。其对胎儿的影响目前还不清楚，若无特殊，孕妇不应使用。

2.5 金刚烷胺

金刚烷胺的FDA分类为C类，该药能抑制RNA病毒核酸脱壳作用，同时阻止病毒穿入细胞，能特异性抑制甲型流感病毒，对乙型流感则无效，仅用于预防和治疗甲型流感病毒感染。动物实验发现在应用大量金刚烷胺后有胚胎毒和致畸作用，有关妊娠期应用的安全性的研究目前尚不多见。国外报道母亲在妊娠头三个月曾应用该药的51名新生儿中，有5例（9.8%）存在严重畸形；另外一项研究则指出4名于早孕期用过该药的孕妇，其4名新生儿有1例患先天性心脏病。但由于病例数过少，不能据此作出确切的评价。除非使用的利益大于其风险，否则孕期不应使用本药。

2.6 阿糖腺苷

阿糖腺苷的FDA分类为C类，属于抗DNA病毒药，在体外对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型、水痘. 带状疱疹病毒和巨细胞病毒有抗病毒活性。在动物实验中，该药有致畸作用。在孕妇中使用的安全性研究不多。由于阿昔洛韦比阿糖腺苷更能有效地治疗疱疹病毒且安全性高，因此近年来阿糖腺苷已少用。如无特殊孕妇不宜应用。

2.7干扰素

干扰素的FDA分类为C类，是一类具有多种生物活性的糖蛋白，具有广谱抗病毒作用和调节免疫功能。临床上干扰素主要用于治疗乙型病毒性肝炎、单纯疱疹和尖锐湿疣等多种病毒感染性疾病。国外动物实验发现应用大剂量干扰素能引起早孕期胚胎溶解，增加流产率。孕妇应用该药对胎儿安全性的研究尚不充分。我们认为早孕期尽量不要用干扰素，中晚孕期可根据病情酌情使用，妊娠期一般只用于单纯疱疹和巨细胞病毒感染的辅助治疗。另外，干扰素的阴道栓剂( 奥平) 妊娠期禁用。

2.8 齐多夫定

齐多夫定的FDA分类为C类，其代谢产物能竞争性地抑制逆转录酶和病毒核心蛋白合成，临床上主要用于治疗HIV感染。对怀孕的兔和大鼠应用该药并未发现致畸作用，但在小鼠则发现该药对胎仔有与剂量相关的胎毒作用。在人类，目前尚未发现该药有致畸作用，大量应用时可抑制造血。在临床上，齐多夫定苷除用于治疗HIV感染外，对防止HIV的垂直传播有十分重要的作用，能明显降低HIV的垂直传播，使用时需谨慎。

2.9 拉米夫定

拉米夫定的FDA分类为C类，能竞争性地抑制逆转录酶活性，该药原本与齐多夫定合用治疗HIV感染，近年来则主要用于治疗乙型肝炎病毒感染。动物实验未发现该药有致畸作用，在人体则无充分和可供对照的研究报道，使用时需权衡利弊。

3、 小结

总的来说，目前抗病毒药的治疗效果并不十分理想，且对人体有一定的毒副作用，而有些病毒感染可采用免疫制剂，如防止乙型肝炎病毒的垂直传播可使用乙型病毒性肝炎免疫球蛋白，对胎儿产生保护作用。因此，就产科临床而言，真正需要应用抗病毒治疗的孕妇并不多，妊娠期应用抗病毒药物的临床经验很少。由于大多数的抗病毒药作用于细胞的核糖核酸和DNA，对宿主细胞均有毒性，因此孕妇应用抗病毒药( 尤其是全身应用时) 需十分谨慎。

第七讲 上部

神经精神系统药物在妊娠期的应用


1、引言

目前整个社会对药物的依赖性正在不断增加，除了现有的数以万计的药物之外，每年仍有数百种新药投放市场，而妊娠期妇女由于某些生理性反应和疾病等原因，需要使用药物进行治疗和处理。因此，妊娠期的合理用药对预防新生儿出生缺陷无疑是十分重要的。本讲根据美国食品和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准A、B、C、D、X，危险性依次递增，主要介绍神经精神系统药物在妊娠期的应用，供临床参考。

2、主要作用于中枢神经系统的药物

2.1 沙立度胺

沙立度胺又名反应停，其商品名有酞咪哌啶酮。FDA划分为X级，是第一个被明确列为人类致畸原的药物，并开创了药物致畸研究的历史，该药抑制中枢神经系统的临床药理作用非常显著，对妊娠呕吐和流行性感冒亦有很好的疗效。

沙立度胺的致畸影响，曾经被称为“反应停事件”。1953－1962年间大约有三十多个国家共报告“反应停”畸形儿童一万余例，成为世界范围的先天畸形灾难性事件。其引起的畸形主要是缺（短）肢畸形，又称“海豹畸形”。自1962年后各国均已停止应用反应停，但近年来欧美一些国家开始使用反应停治疗麻风病和移植物抗宿主病，媒体称之为“反应停又回来了！”。因此，临床医生应该熟悉这种药物的毒性和致畸性。


毒性和致畸性：反应停对动物和人的一般毒性极低，曾有数名试图自杀者服用大量反应停仍无明显的中毒症状。但其对大约十五个种属（系）的动物有不同程度的致畸作用，对胚胎的毒性明显大于母体，即选择性地作用于胚胎，并且其致畸敏感性在种属之间有较大的差异。对家兔的致畸剂量为500mg/kg，对人为1mg/kg。

临床表现：四肢与肢带畸形是反应停畸形综合征的主要临床表现。最轻微的只有拇指畸形，而严重者可表现为完全性缺肢畸形。畸形多为对称性发生，但两侧的严重程度有明显的不同，下肢可比上肢轻微。四肢畸形发生的部位和程度因母体用药时间的不同而异，但与用药剂量无明显的相关性。

反应停同时还可引起内脏和感觉器官的畸形，包括：心脏畸形， 喉与气管畸形， 肾脏畸形（异位肾、骨盆位肾、马蹄肾），双阴道，肛门狭窄、闭锁等。其中心脏畸形是这类患者死亡的主要原因。

致畸机制：反应停可以简单扩散的方式穿过胎盘进入胚胎并维持与母体相似的浓度长达59个小时以上。30年来先后有学者提出了二十多种学说试图阐明反应停的致畸作用机制，但至今仍未明了。目前解释反应停致畸机制的学说主要包括核酸嵌入、叶酸拮抗和继发性周围神经病等。

反应停所引起的智力低下和精神发育迟缓，一般认为并非反应停的直接作用，而可能是继发于感觉丧失或其它残疾。有学者报道60例受反应停影响的男女，婚后生育的后代中没有出现先天性短肢畸形。

2.2 中枢兴奋药

咖啡因FDA划分为B类。咖啡因能通过胎盘，脐血中的药物浓度同母血相近。动物实验发现，在非哺乳类动物中，本品有致突变和致癌作用，当怀孕动物接受达中毒剂量的本品时对仔胎有致畸作用，但对人类则无此作用。妊娠期妇女服用适量的咖啡因并不增加自然流产、早产、低出生体重儿和先天性畸形的发生率。咖啡因在孕妇体内的半衰期明显延长，药物在体内存在时间约比非怀孕妇女长2－3倍，妊娠早期连续用药可致胎儿缺肢性畸形、成骨发育不良。

2.3 抗震颤麻痹药

溴隐亭(溴麦角隐亭),FDA划分为B类。目前认为，如妊娠期病情需要应用该药治疗，对胎儿尚属安全。在应用本品治疗不孕症时，如在用药过程中已确诊妊娠，则应立即终止治疗。

第七讲 下部

2.4 抗精神失常药

2.4.1 氯丙嗪(冬眠灵)FDA划分为C类。本品容易通过胎盘。动物实验发现本品对啮齿类动物

的胎仔有胚胎毒作用，另外本品在胎仔眼球的色素上皮中有选择性的积聚。在人类尚无妊娠期妇女长期大剂量使用本品致胎儿发生视网膜病的报道，但应警惕对胎儿可能产生的这种潜在的不良影响。

20世纪50年代中期，本品曾广泛用于治疗妊娠呕吐并认为是安全和有效的。分娩期使用本品，约18%的产妇出现血压过度下降并危及产妇和胎儿，故现已不提倡使用。患有精神病的孕妇在临近分娩时如大剂量使用氯丙嗪可致新生儿出现肌张力低下、昏睡、黄疸、锥体外系症状。据1977年美国国家围生期协作计划的资料显示，142例在妊娠早期及#L&例在不同孕期使用本品的孕妇，其新生儿的畸形率、围生期病死率、出生体重及在&岁时的智商评分均无异常。

2.4.2 氟哌啶醇(氟哌丁苯)FDA划分为C类。本品为丁酰苯类抗精神病药，动物实验未发现本品有致畸作用。妊娠早期使用可致胎儿四肢畸形，肢体变短，卷曲趾，宫内生长发育迟缓和胃肠功能不全。有文献报道2例孕妇在妊娠早期应用本品致其新生儿出现畸形。而妊娠中、后期用药可致胎儿及新生儿发生中枢抑制、呼吸困难、焦虑不安、锥体外系症状、肌无力、吸吮困难、黄疸和白细胞减少。但尚无流行病学资料证实本品的致畸作用。

1985-1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，妊娠期前3个月内使用本品的56例孕妇，其新生儿有3例存在重度畸形，其中2例为心血管畸形。在妊娠的早、中、晚期分别使用本品治疗妊娠呕吐、妊娠性舞蹈病和双相障碍(既往称躁狂抑郁性精神病)，均未发现对胎儿有不良影响。

2.4.3 丙米嗪(米帕明), FDA划分为D类。本品为三环类抗抑郁症的典型药物，用于治疗严重的抑郁症、双相障碍的抑郁性发作、心境恶劣、惊恐性恐怖性障碍有较好的疗效。动物实验发现，本品对某些动物有致畸影响。有文献报道，161例孕妇在妊娠的前3个月内使用本品，其新生儿无1例出现肢体短缺畸形。而据1985-1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，75例孕妇在妊娠期前3个月内使用本品，其新生儿中有6例出现重度畸形，其中心血管畸形3例。孕妇在妊娠早期用药可致胎儿出现多发性骨畸形、短肢、唇裂、腭裂、脑脊膜突出、大脑积水、脑疝、颅脑畸形、小颌，膈肌、腹部肌肉缺损及死胎，临产前用药可使胎儿及新生儿发生心动过速、心力衰竭、肌阵挛、呼吸困难、兴奋不安、尿潴留及喂养困难等。妊娠期忌用。

2.4.4 碳酸锂 FDA划分为D类，是预防和治疗双相障碍的唯一特异性有效药物，一般需连续应用2-3周以上方收到治疗效果。同时对重型抑郁症也有一定的效果，双相障碍一般在20-30 岁时开始发病，以女性多见。因此，在孕妇中经常会应用此药。

碳酸锂极易通过胎盘进入胎儿的循环和羊水中。动物实验发现，碳酸锂对大鼠的胎仔有致畸作用。根据丹麦1986年, 的胎儿在宫内接触锂制剂登记所得的资料显示，在妊娠头3个月使用碳酸锂的183例孕妇，其新生儿中有20例存在严重畸形，其中15例为心血管畸形，令人震惊的是5例中竟有5例埃布斯坦综合征(一种右房室瓣畸形合并房间隔缺损的心血管异常)，而正常人群中这种畸形的发生率为1/20000。其他畸形还有脑积水合并脊柱裂、脊髓脊膜突出，畸形足以及小耳畸形等。但1992年Jacobcon等进行的一项前瞻性研究发现，孕妇在妊娠头3个月使用碳酸锂引起胎儿畸形的几率有限。基于现有的资料，在妊娠头3个月内使用碳酸锂的孕妇，其新生儿患埃布斯坦综合征的几率为1/8000，为正常人群的2.5倍。又据1985－1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，在妊娠头3个月使用碳酸锂的62例孕妇，其新生儿中仅有2例存在严重畸形，且均非心血管畸形。

妊娠晚期用药主要导致新生儿发绀、肌张力低下、呼吸困难，嗜睡、心律失常，以及肾脏和甲状腺功能障碍等。这些中毒表现大部分在新生儿出生后的7－14日消失。故妊娠期应避免使用碳酸锂。

2.5 抗癫痫药

2.5.1 苯妥英类 苯妥英为二苯乙内酰脲的钠盐，FDA划分为D类；同族药物有甲妥英、乙妥英等，FDA均划分为C类。该类药主要用于治疗癫癆。

癫癆是育龄妇女的常见病。据资料记载，大约每200个妊娠妇女中就有一个为癫癆患者，大约50%的癫癆患者在妊娠后癫癆发作次数和孕前相同，另有40%的癫癆患者在妊娠后癫癆发作会更加频繁。

自1963年Muller-Kuppers首先怀疑抗癫癆药对人有致畸作用以来，越来越多的资料表明，癫癆妇女妊娠期间服用苯妥英类抗癫癆药物后，其子代发生先天性畸形的危险度明显增加。1975年Hanson和Smisth报告了5例服用乙内酰脲类药物的母亲所生的新生儿患有先天畸形，并首次命名为胎儿乙内酰脲综合征。据估计在胚胎发育期母亲接触这类药，其胎儿大约有5-10%出生时有典型的乙内酰脲综合征。

临床表现：(1)颅面变形，最常见的面部特征为短鼻、鼻梁宽而扁平，内眦上褶、眼距过宽、眼睑下垂、斜视，阔嘴，舌面嵴裂，短颈并伴有颈蹼畸形，部分患者有唇裂或腭裂；(2)四肢指端畸形，包括指(趾) 骨和指( 趾)甲发育不全；(3)生长发育异常，产前发育迟缓，生后发育不良，小头畸形；(4)行为异常，智力低下或迟钝，甚至有明显的智力障碍和精神缺陷；(5)妊娠中、后期用药可致新生儿出血倾向及撤药综合征。其出血可在妊娠最后30日或分娩时用维生素K加以预防。

致畸机制：目前仍不十分明了，但一些学说认为，苯妥英代谢后产生的环氧化物干扰处于发育敏感期的胚胎的大分子功能，从而产生致畸作用并引起胚胎畸形。遗传因素在胎儿乙内酰脲综合征的产生过程中也可能起一定的作用。

目前唯一的预防措施是避免宫内胎儿接触致畸原，但尚未发现对胎儿安全的治疗癫癆的替代药物。因此，应尽可能地采用单一药物治疗，患有癫癆的育龄妇女怀孕前应被告知这类药物对胎儿的致畸性。另一方面，目前的产前诊断方法尚无法明确判断胎儿有否发育异常。

2.5.2 三甲双酮 三甲双酮的同系药物还有对甲双酮，两药均被FDA划分为D类，常用于治疗癫癆小发作。1970年德国人首先发现上述两药均可引起胎儿先天畸形，此后这些畸形被命名为“三甲双酮综合征”。目前的资料显示，妊娠期妇女服用三甲双酮后，其胎儿三甲双酮综合征的发生率高达69％，另有部分新生儿有不同程度的出生缺陷，大约只有17％出生时为正常新生儿，而大约30％的三甲双酮综合征新生儿死于新生儿期。这类药对人的致畸剂量大约为13－22mg/kg.d。

三甲双酮综合征的临床表现为：发育迟缓、智力低下，V型骨、内眦赘皮、低位耳合并前褶耳轮，腭异常、牙齿不规整等，部分三甲双酮综合征患儿还同时伴有宫内生长迟缓，矮个，小头畸形，心脏缺陷，斜视和（或）近视，尿道下裂以及腹股沟疝等。

有癫癆小发作需要用三甲双酮治疗的孕妇，孕前应被告知该药可能致畸。孕妇及服药期间可能怀孕的妇女禁用此类药。


2.5.3 溴化剂 溴化剂包括溴化钠、溴化钾、溴化铵，FDA均划分为D类。妊娠早期应用溴化剂可导致胎儿畸形，主要为多指畸形、足内翻、胃肠道畸形、先天性髋关节脱臼、新生儿吸吮反应差、紧抱反射减弱、肌张力低下。

2.6 镇静、催眠及抗惊厥药

2.6.1 地西泮（安定）FDA划分为D类。本品容易通过胎盘。孕妇静脉注射本品后)5-10分钟，母血中的药物浓度与脐血中的药物浓度相仿，本品在胎儿循环中有积聚作用，脐血中的药物浓度可较母血中高出1－3倍。动物实验发现本品有致畸作用，胎仔中发生腭裂的较多，但在人类尚无足够的证据证实本品有致畸作用。妊娠早期用药可引起胎儿多种畸形，以唇裂、腭裂、先天性腹股沟疝、心脏畸形多见。但有研究资料指出，孕妇在妊娠的头3个月服用本品对唇裂和腭裂的发生并无重要的影响，唇裂和腭裂的发生率分别为0.2-0.4%。妊娠中期应用则可发生血管瘤及心脏畸形，如合并吸烟则先天畸形的发生率比正常人群高3－7倍。妊娠晚期或分娩时使用本品可出现胎心率变异消失，胎动减少。临产后肌内或静脉注射本品30mg以上可发生药物积聚，导致新生儿阿普加评分降低、呼吸暂停、低体温和吸吮无力（婴儿松弛综合征）。1995年潘伯臣等报道，产程活跃期静脉注射本品对新生儿有一定的抑制作用，其药效可维持4－6小时，故产妇产程进入活跃期时不应使用本品。

2.6.2 苯巴比妥类 主要有戊巴比妥FDA划分为D类、异戊巴比妥FDA划分为B类、司可巴比妥FDA划分为D类。苯巴比妥类具有催眠和抗惊厥作用。动物实验发现巴比妥类药物可能有致畸影响。妊娠早期用药可致胎儿凝血功能障碍，宫内窒息，生长发育不良，眼睑下垂、眼距宽，鼻梁低，兔唇、腭裂等，妊娠中后期用可致新生儿中枢神经抑制，脑损伤出血倾向及撤药综合征。在妊娠后期接近分娩时较大剂量或长期用药，可引起新生儿呼吸抑制或撤药综合征如多动、震颤、啼哭与睡眠扰乱等，因此孕妇慎用。

2.6.3 水合氯醛FDA划分为C类。本品是一种较古老的催眠药。由于本品作用迅速、安全、有效，故至今仍为常用的催眠药。本品对胎儿有镇静作用，但未见应用本品致胎儿畸形的报道。分娩期应用本品，脐血中的药物浓度与母血中的药物浓度相似。

本品及其活性代谢物均能进入乳汁。哺乳期妇女经直肠应用本品1.5g后45分钟，乳汁中的药物浓度达到峰值，为8mg/L，用药后10小时，在乳汁中仅能检测到微量的药物。美国儿科学会认为，哺乳期应用本品可继续哺乳。

2.7 解热镇痛抗炎药

2.7.1 解热镇痛药阿司匹林等水杨酸类药 FDA划分为C类,吸收后易进入胎盘组织，可引起胎儿软骨、肺、肾及角膜的损害：妊娠早期用药可致胎儿心脏畸形、血管畸形、肾缺陷、尿道下裂、唇腭裂等；妊娠后期用药偶可引起新生儿肺动脉高压、甚至死亡，亦可能与妊娠期药物吸收率高有关；临产期用药可抑制胎儿及新生儿的血小板功能，造成新生儿内脏出血；长期用药可抑制母体雌激素的排出，使产程延长，且可增加死胎的发生率，孕妇慎用或忌用。

对酰氨基酚(醋氨酚、扑热息痛)，FDA划分为C类。可致胎儿及新生儿肝损害、肾损伤、肾衰竭、先天性白内障及羊水过多症等，大剂量应用可引起红细胞破坏加速使母亲产生严重贫血，孕妇忌用或慎用。

2.7.2 抗炎镇痛药 吲哚美辛，FDA划分为B类。妊娠早期用药可致胎儿唇裂、腭裂等多处畸形，妊娠中、后期及临产期用药可致新生儿心、肺功能障碍、肺动脉高压和出血，孕妇忌用。本品与氨苯蝶啶合用可致肾功能障碍。

2.8 镇痛药及吗啡拮抗药

吗啡FDA划分为C类，阿片FDA划分为C类，哌替啶(度冷丁)FDA划分为B类，均为可疑致畸胎药物，妊娠早期用药，可能引起胎儿染色体畸变、未成熟儿或死胎，临产前用药可致孕妇和新生儿呼吸抑制，抑郁症，并可引起新生儿兴奋、震颤、痉挛、恶心、呕吐等戒断样症状。孕妇成瘾后可增加流产的发生率，孕妇在妊娠早期慎用，在临产期忌用

3、主要作用于自主神经系统的药物

3.1 拟胆碱药

此类药物FDA均划分为C类。其中乙酰胆碱、新斯的明在动物实验中有致畸胎或杀胎作用，妊娠期慎用。此类药还包括，吡斯的明、安贝氯铵(美斯的明)、依酚氯铵( 腾喜龙)。毛果芸香碱和毒扁豆碱在妊娠早期用药可致胎儿以骨骼系统为主的多种畸形，妊娠早期忌用。

3.2 抗胆碱药

此类药物FDA均划分为C类。其中阿托品、颠茄、东莨菪碱均通过胎盘，进入胎儿循环，导致胎心率增快，正常胎心率波动减少，胎心率减缓、减少等。

3.3 拟肾上腺素药

肾上腺素、去氧肾上腺素、间羟胺、异丙肾上腺素，FDA均划分为C类；去甲肾上腺素FDA 划分为D类。动物实验此类药物在妊娠期使用有致畸胎作用。在妊娠的全过程中对胎心及孕妇的安全性均有影响。

3.4 抗肾上腺素药

普萘洛尔(心得安、萘心安、恩特来)，FDA划分为C类。本品可通过胎盘，动物实验未发现本品有致畸作用。但剂量过大时可有胚胎毒作用。本品是B受体阻滞药的代表，在产科临床应用较普遍。曾用于以下情况：患甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、心脏病、高血压的孕妇，可因子宫收缩乏力引起难产，其胎儿出现非缺氧所致的心动过速、心律不齐等。1985-1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示，在妊娠头3个月使用本品的274例孕妇，其新生儿中有11例存在严重畸形。本品有促子宫收缩的作用，故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用。孕妇长期应用本品或每日剂量等于或超过160mg时，可对胎儿产生不良影响：如胎儿宫内生长迟缓、心动过缓等，胎儿出生时可出现呼吸抑制、低血糖和高胆红素血症。

4、 小结

综上所述，无论孕、产妇服用的是作用于中枢神经系统的药物，还是作用于自主神经系统的药物，都会对胎儿及新生儿造成一定的影响。因此，当妊娠期妇女合并神经精神系统疾病需要治疗时，应选择毒性及致畸性小的药物，以免引起胎儿的器官畸形和对胎儿产生不良的影响。

第八讲

妊娠或产后合并甲状腺疾病的药物治疗


1、引言

妊娠合并甲状腺疾病主要包括甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症。前者的发生率约为1/500，后者的发生率仅为1/5000。前者以格雷夫斯病最多见，未经治疗或治疗不规范者，其流产、死胎、新生儿死亡及胎儿宫内发育迟缓等发生率增高，重者孕妇出现心力衰竭及甲亢危象。同时，妊娠合并甲减亦可增加流产、死胎发生率，若治疗不规范，可分娩呆小病婴儿并增加死产的发生率。主要介绍妊娠合并甲亢和妊娠合并甲减的药物治疗，供临床参考。

2、妊娠或产妇合并甲状腺功能亢进症的药物治疗

目前针对甲亢的治疗措施主要有抗甲状腺药物、手术和放射性碘三种方法。但妊娠合并甲亢多选用药物治疗。因为孕12周后胎儿甲状腺便有浓聚碘的功能，在孕期使用放射性碘治疗大多数会引起胎儿先天性甲减，故凡接受131I治疗的妇女，首先要排除妊娠，如已妊娠者，则要终止妊娠。而手术治疗只应用于抗甲状腺药物治疗无效或对抗甲状腺药物过敏的孕妇。抗甲状腺药物主要有丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑和卡比马唑。

2.1 丙硫氧嘧啶

为妊娠危险性的D类。其作用是在甲状腺内阻断甲状腺素的合成；在外周组织中阻断甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸。PTU与血浆蛋白结合率高，与甲巯咪唑比较，不易通过胎盘，对胎儿更安全，故在孕期作为首选。一般认为，PTU用量每日小于200mg时，胎儿极少发生甲状腺肿大。PTU是否致畸尚有争议，因为甲亢孕妇的新生儿的畸形发生率较高。有文献报道，未经治疗的甲亢孕妇，其新生儿的畸形率高达6%，而使用PTU治疗的甲亢孕妇，其新生儿的畸形率为2.9%。PTU的不良反应为皮疹和粒细胞减少。皮疹一般不严重，粒细胞减少是严重的并发症，用药期间应经常检查外周血白细胞计数及分类，当出现粒细胞减少甚至缺乏时，要立即停药，并采取相应的治疗措施。

2.2 甲巯咪唑(他巴唑)

为妊娠危险性的D类。甲巯咪唑甚少与血浆蛋白结合，易通过胎盘屏障， 脐血/母血中的药物浓度比值为0.8:1.09。孕妇服用过量的甲巯咪唑可致胎儿甲减。另外，曾有孕妇应用甲巯咪唑治疗甲亢致胎儿畸形的报道，主要畸形是头皮缺损。因此选用甲巯咪唑要慎重。

2.3 卡比马唑(甲亢平)

为妊娠危险性的D类。卡比马唑在体内转化为甲巯咪唑而发挥作用，它与甲巯咪唑的功能是等同的，药效强度较PTU高出10倍左右。

2.4 关于妊娠合并甲亢是否应在行抗甲状腺药物治疗的同时使用甲状腺粉的问题

过去曾主张妊娠期甲亢在应用抗甲状腺药物时加用甲状腺粉以预防新生儿甲减。目前不主张应用，理由是：(1)甲状腺粉不易通过胎盘，对胎儿无补；(2)不但不能预防胎儿甲减，反而增加母亲抗甲状腺药物的用量；(3)影响甲状腺功能测定。

2.5 B受体阻滞药的应用问题


甲亢的孕妇常有心动过速，以往内科医师习惯用B受体阻滞药治疗患者的心动过速。但长期使用B受体阻滞药，可引起胎儿宫内发育迟缓、心动过缓、早产、新生儿呼吸抑制和低血糖等药，故一般不主张使用。

2.6 胎儿甲状腺功能亢进症的治疗

胎儿甲亢系母体内高滴度的甲状腺刺激抗体(TSAb)经胎盘进入胎儿体内所致。孕妇患格雷夫斯病，其胎儿出现甲亢的机会为1%，临床表现为不明原因的胎心率过快。母体血清TSAb 水平升高，B超检查提示胎儿甲状腺肿大、心脏扩大，就应考虑本症。可给予母亲服用甲巯咪唑，每日30-60mg，并根据胎心率调整甲巯咪唑剂量，同时应监测母亲的甲状腺功能，以确定是否需要补充甲状腺粉。

2.7 哺乳期抗甲状腺药的应用

抗甲状腺药物能少量入乳，而PTU较甲巯咪唑更少入乳，产妇口服PTU 400mg，4小时内由乳汁排出的药物总量约为99ug，仅为摄入量的0.025%。美国儿科学会认为乳母应用本品可继续哺乳。

3、妊娠合并甲状腺功能减退症的药物治疗

妊娠合并甲减，给予全替补剂量的甲状腺粉能有效控制症状，防止母儿并发症的发生。目前主要的替补药物有左甲状腺素和甲状腺粉。

3.1 左甲状腺素

为妊娠危险性的A类。它是甲状腺粉左旋异构体，半衰期长，作用稳定，应为首选替代用药。积极进行替代治疗，维持母体的游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素处于正常水平，对胎儿早期脑发育十分重要。本品极少通过胎盘，一般认为对胎儿的甲状腺功能无影响，据有关资料显示，554例孕妇在妊娠头3个月内应用本品，其胎儿的畸形率未见明显升高。还有文献报道，羊膜腔内注射本品可促进胎肺成熟，对提高早产儿的存活率、减少新生儿呼吸窘迫综合征有一定帮助。

3.2 甲状腺粉

为妊娠危险性的A类。一般由家畜甲状腺的干燥粉末加工而成，含甲状腺素及少量三碘甲状腺原氨酸，口服吸收慢，生物反应较不稳定。60mg甲状腺粉约等于100ug左甲状腺素，可用于治疗妊娠合并甲减。本品极少通过胎盘，一般认为，本品对胎儿无致畸影响，有资料显示44例孕妇在妊娠头3个月应用本品，其新生儿的畸形率未见明显升高

第九讲

孕妇TORCH感染的药物治疗


1、 引言

TORCH是一个组合词， T指弓形虫(TOX)，O指其他，主要指妊娠合并梅毒等，R指风疹病毒(RV),C指巨细胞病毒(CMV),H指单纯疱疹病毒(HSV)。孕妇TORCH感染自身症状多很轻微，甚至无明显症状和体征，但这几种病原体均能使胎儿、新生儿表现出严重症状和体征，并可遗留中枢神经系统损害，甚至死亡。现根据FDA颁布的药物对妊娠危险性的5个分级标准，介绍有关孕妇TORCH感染的药物治疗。

2、 孕妇TORCH感染的药物治疗

2.1 妊娠合并弓形虫病的药物治疗

弓形虫病是一种人畜共患的寄生虫病。孕妇感染弓形虫症状轻微，症状不明显者居多。但可引起胎儿先天性弓形虫病，主要表现为视网膜脉络膜炎、脑室钙化和脑积水等。胎儿感染率与其母亲是否初次感染及感染时的孕周有关。孕妇在孕早、中、晚期初次感染，则胎儿感染率分别为17%、25%、65%。孕妇再次感染弓形虫一般对胎儿无影响。母体感染传给胎儿一般只传一胎，个别例外。妊娠期一旦发现弓形虫感染，应积极治疗。治疗越早，婴儿后遗症出现越少。目前治疗弓形虫感染的药物主要有乙胺嘧啶、复方磺胺甲癋唑(复方新诺明)、乙酰螺旋霉素。

2.1.1 乙胺嘧啶 FDA划分为C类。乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶的抑制药，常与磺胺嘧啶联合应用治疗弓形虫病。动物实验发现乙胺嘧啶有致畸作用。一般认为抑制叶酸代谢的药物(如甲氨蝶呤)对于人类可能是致畸原。但目前尚无资料证明乙胺嘧啶对胎儿有致畸影响。鉴于乙胺嘧啶能抑制叶酸代谢，在妊娠期，尤其是妊娠早期以慎用为好，必须使用时，应补充叶酸。乙胺嘧啶能入乳，但美国儿科学会认为哺乳期使用本品可以哺乳。乙胺嘧啶每日50mg，

分2次口服，2日后改为25mg，每日1次，疗程为1个月。因乙胺嘧啶可能抑制骨髓，治疗期间至少每周复查血象1次。白细胞总数小于3.0×109/L、血小板计数小于100×109/L应及时停药。

2.1.2 复方磺胺甲!唑由磺胺甲癋唑和甲氧苄啶复合而成，FDA划分为C类。磺胺甲癋唑能通过胎盘，动物试验发现，孕鼠服用大量磺胺甲癋唑后鼠仔发生畸形。孕兔服用磺胺甲癋唑能增加孕兔死亡率，但兔仔未见畸形。在人类，尚无充分的资料证明本品的致畸性。甲氧苄啶亦可通过胎盘，动物实验证明甲氧苄啶有致畸作用，主要为唇裂、腭裂。有文献报道，孕早期使用复方磺胺甲癋唑，新生儿畸形的发生率为5.5%，以心血管畸形较为多见。由于甲氧苄啶干扰叶酸代谢，在孕早期不宜使用复方磺胺甲癋唑。复方磺胺甲癋唑可以入乳，产妇服用本品不宜哺乳，尤其对早产儿，高胆红素血症或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的婴儿，应禁止哺乳。复方磺胺甲癋唑服法：每日2次，每次2片(每片含磺胺甲癋唑400mg，甲氧苄啶80mg)。

2.1.3 乙酰螺旋霉素 FDA划分为C类。服用本品后，在胎盘等组织中浓度较高，对胎儿基本无害。适用于患弓形虫病的孕妇。本品能通过胎盘，口服本品后，脐血/母血药物浓度比值是0.5左右，而胎盘组织中的药物浓度为母血浓度的2-4倍。本品在西方国家应用较广泛，未见对胎儿有不良影响。乙酰螺旋霉素能入乳，哺乳期慎用本品。乙酰螺旋霉素用法：每次0.2，每日4次，3周为1疗程，停用1周后，可重复应用。

2.2 妊娠合并梅毒的药物治疗

梅毒是由梅毒螺旋体引起的一种性传播疾病。早期主要侵犯皮肤、黏膜，晚期侵犯心血管系统和中枢神经系统。很多孕妇可无任何病史，无局部病灶或皮疹，直到分娩死胎或有严重先天梅毒的早产儿始被发现。

妊娠期梅毒的治疗有双重目的，一方面治疗孕妇，另一方面可预防或减少先天梅毒的发生。梅毒的治疗以青霉素为首选，要早期、足量、正规使用。对青霉素过敏者选用四环素或红霉素。

2.2.1 苄星青霉素 FDA划分为C类。为长效青霉素。苄星青霉素能迅速通过胎盘进入胎儿的血液和羊水。大量临床实践证明，本品对胎儿无致畸作用。美国国家围生期协作计划的研究资料表明，在怀孕早期使用青霉素的3000多名孕妇，未发现对胎儿的致畸影响。但在治疗梅毒的过程中，由于大量梅毒螺旋体被杀灭，产生大量异型蛋白，释放进入患者血液中，可出现子宫收缩、胎心率异常、胎死宫内、死产等情况。使用方法：苄星青霉素240万单位肌内注射，每周1次，连续3次。

2.2.2 四环素 FDA划分为D类。本品能通过胎盘进入胎儿循环和羊水中。动物实验表明，妊娠早期使用本品有胚胎毒作用，在人类尚未证实本品有胚胎毒作用。有文献报道，孕妇于妊娠5个月后使用本品可使婴幼儿牙齿黄染、牙釉质发育不全、骨生长延迟。此外，四环素对孕妇肝脏有毒性，可引起孕妇急性脂肪肝变性等严重的并发症。目前普遍认为妊娠期禁用四环素。在妊娠期应用四环素的一个可能性指征就是孕妇感染梅毒，对青霉素过敏且不能脱敏者。

2.2.3 红霉素 FDA划分为B类。目前尚无资料证明本品具有致畸作用。有资料显示，孕早期使用本品的孕妇6000多名，未发现对胎儿有明显的致畸影响。本品酯化物有较大的肝毒性，要尽量避免使用无味红霉素。本品虽能通过胎盘进入胎儿循环，但量很少，故不能起到预防和治疗胎传梅毒的作用。服用方法：每次500mg，每日4次，连服15日。

2.3 妊娠合并风疹的治疗

风疹是一种经呼吸道传播、临床症状轻微、预后良好，易被忽视的急性病毒传染病。但风疹病毒能经过胎盘感染子宫内的胚胎或胎儿，而引起先天性风疹综合征。主要有三大特征：心血管畸形、先天性白内障和先天性耳聋。孕期越早，感染胎儿的机会越大。妊娠第1个月，胎儿受累达50%，妊娠第2个月，胎儿受累达30%，妊娠第3个月，胎儿受累达20%，妊娠4个月后，胎儿受累小于5%。风疹再感染也可引起先天性风疹综合征，但十分少见。风疹再感染虽然可以从咽部分离到病毒，但时间短暂、病毒量少，一般不形成病毒血症。因此，很少宫内感染。

目前尚无针对风疹病毒的特效药物治疗。孕妇患风疹用药更需谨慎，要注意对胎儿的影响。在妊娠早期确认为初次感染风疹病毒应考虑人工流产终止妊娠。妊娠中、晚期感染风疹病毒，应做宫内诊断以便排除胎儿风疹病毒感染的可能。

2.4 妊娠合并巨细胞病毒感染的药物治疗

巨细胞病毒感染是巨细胞病毒引起的人类感染性疾病，与排毒者密切接触，是后天获得巨细胞病毒感染的主要传播方式。孕妇原发感染巨细胞病毒，大约40%的孕妇会将病毒垂直传播给胎儿，对胎儿危害极大，是引起新生儿先天缺陷和智力发育不全最主要的病原之一。而孕妇再发性感染巨细胞病毒，婴儿发生疾病的危险性极低。孕妇感染巨细胞病毒，绝大多数表现为亚临床型，一般无需特殊治疗。即使产前诊断发现宫内感染巨细胞病毒，也不主张药物治疗，这是因为药物治疗并不能改善新生儿的预后。只有在孕妇免疫功能低下，合并巨细胞病毒显性感染症状时，才考虑抗病毒治疗。目前认为比较特效的药物是更昔洛韦。

更昔洛韦，FDA划分为C类。该药对人类疱疹病毒的体外抑制作用明显超过阿昔洛韦。本品除用于疱疹病毒感染外，还适用于艾滋病及其他免疫功能低下患者合并巨细胞病毒感染。动物试验发现本品对啮齿动物有胚胎毒及致畸作用。孕妇使用本品对胎儿安全性的研究尚无已经研究证实的资料。若无特殊需要，孕妇不应使用本品。哺乳期妇女不宜使用本品，若有用药指征则应停止哺乳。


2.5 妊娠合并单纯疱疹病毒感染的药物治疗

单纯疱疹病毒感染是人类最常见的病毒性疾病。HSV-1型多引起腰部以上的皮肤疱疹和眼、口腔疱疹，HSV-11型多引起腰部以下的皮肤疱疹及外生殖器疱疹。单纯疱疹病毒在人群中广泛存在，人是唯一的宿主，病人及带毒者是唯一的传染源。在早孕、中孕期患该病的妇女，妊娠期罕见胎儿感染，即使晚孕期患病，但在临产前血清学转变成阳性(表明已产生抗体)的病人，其新生儿少有患病。因此，只有孕妇在临产前很短的时间内患病，才可能因未有抗体而将病毒传染给其新生儿。然而一旦新生儿感染了单纯疱疹病毒，则预后非常差。大约有一半的新生儿会死亡，另外一半新生儿中多数也会遗留中枢神经系统的后遗症。

有文献报道，对晚期妊娠的孕妇，预防性使用阿昔洛韦，可能降低复发性单纯疱疹病毒感染，从而降低剖宫产率。

阿昔洛韦，FDA划分为C类。其抗疱疹病毒的活性比阿糖腺苷强150倍。怀孕大鼠应用本品可影响胸腺发育，致免疫系统功能出现缺陷。在对人类淋巴细胞进行培养时加入高浓度阿昔洛韦，可出现染色体断裂。阿昔洛韦能通过胎盘，脐血/母血药物浓度比值为1.25-1.4。有资料显示，孕妇在怀孕早期应用本品478例， 未见明显致畸影响。在早孕期，一般不主张使用阿昔洛韦，除非发生了全身弥漫性疱疹病毒感染。而在晚孕期口服阿昔洛韦来预防新生儿发生疱疹病毒感染较采用剖宫产更为经济。阿昔洛韦的用法：每次0.2g，每日5次，连续2-4 周。

第十讲

妊娠期免疫接种


1、 引言

免疫接种是将生物制品如病毒疫苗、菌苗或抗毒素等接种到人体内，使人体对传染病产生抵抗力，达到预防疾病的目的。对孕妇实施免疫接种既能给母亲提供有效的保护作用，又能增强婴儿对致死性疾病的被动免疫。尽管婴儿从中获益匪浅，但孕妇的免疫接种与否，主要取决于预期的疾病相关危险性及母亲接种疫苗后的实际收益。幼婴对免疫原的应答一般较差，而孕妇对疫苗的应答与其他成人相似，一般只需接种1次。在妊娠后期接种无反应原性的灭活疫苗对母亲和胎儿均无危险，并能在易感期保护母亲和婴儿。从妊娠第28周起母体IgG(尤其是IgG1)开始通过胎盘进入胎儿体内。产后免疫作为另一种方式，不仅可增强乳汁中的免疫力(主要是分泌型IgA和其他免疫因子)，还可保护母亲免受可能的感染，以去除潜在的感染婴儿的传染源。

免疫接种时局部可发生红、肿、痛等反应，或发生全身反应如高热、头痛、寒战、腹泻等。孕妇接受免疫接种的反应与非孕妇并无多大差异。如局部反应及高热等不适较为明显时，可引起流产、早产。因此，凡有流产史的孕妇，均不宜接受任何预防接种。

2、 妊娠期可进行的免疫接种

理论上孕期可接种灭活的疫(菌)苗、抗毒素，目前仍无确切的证据表明对胎儿有何风险。一些不属紧急应用的疫(苗)，宜延至妊娠中、晚期给予，如流行性感冒(流感)病毒疫苗、B群链球菌菌苗、b型流感嗜血杆菌多糖疫苗。

2.1 乙型肝炎疫苗

现主要有3种乙型肝炎疫苗：一种是以HBsAg制备的无传染性甲醛灭活制品；还有两种系通过基因工程由重组酵母菌获取HBsAg亚单位。基因工程制备的疫苗较血源疫苗更安全、有效。若孕妇属于乙型肝炎感染高风险者，应该注射乙型肝炎疫苗。如果孕妇本人HBsAg阳性，尤其伴HBeAg阳性，可以在分娩后给婴儿注射乙型肝炎疫苗。最近有研究提示，尽管孕期注射乙型肝炎免疫球蛋白对阻断乙型肝炎病毒的垂直传播有效，但母体内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的浓度高到一定程度时，将大大削减被动免疫的阻断作用，乙型肝炎病毒仍会通过胎盘感染给胎儿。广州中山大学附属第三医院最近完成的1项研究发现，乙型肝炎孕妇被动免疫后仍发生乙型肝炎病毒垂直传播，与孕妇血清内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的含量有关，也就是阻断效果与乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的含量成反比。该研究发现，当孕妇体内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸浓度达到10000copy/L以上时，即使孕妇从怀孕28周后多次注射乙型肝炎免疫球蛋白等，仍有43%的母婴发生垂直传播。目前有宫内注射疫苗之说，但很危险，不普及。

2.2 甲型肝炎灭活疫苗

甲型肝炎一般不会经血传播，除非是在甲型肝炎潜伏期末期的病毒血症阶段。孕妇患甲型肝炎者一般不会感染胎儿，也未见对胎儿有致畸影响。孕妇如属甲型肝炎高风险者，则应在接触前或接触后接种甲型肝炎灭活疫苗。尽管动物实验未发现甲型肝炎灭活疫苗接种后对胎仔有不良影响，但有关孕妇接种后对胎儿的安全性研究尚未见报道。

2.3 流行性感冒病毒疫苗

孕妇在妊娠晚期因流感入院的危险性要高于20-44岁年龄组的人群。1966年以前，在妊娠期接种流感灭活疫苗颇为普遍，长期追踪观察证明，母体接种流感疫苗与其后代发生儿童期肿瘤或其他不良后果无关。目前应用较多的为流感流行毒株病毒亚单位灭活疫苗，含高纯度的甲型和乙型流感病毒表面抗原。美国疾病控制中心推荐对处于高危状态的孕妇及在流感流行季节时处于妊娠中、晚期的孕妇接种流感灭活疫苗。母体接种疫苗后，IgG抗体可以通过胎盘到达胎儿体内，在出生2个月后婴儿仍有高水平的疫苗特异性抗体，这种抗体足以保护婴儿出生后数月内免受流感病毒感染。

2.4 狂犬病血清疫苗

由于一旦发生狂犬病，病死率几乎达100%，故妊娠不是使用该疫苗的禁忌。常用的两种疫苗均为灭活的病毒疫苗，用于诱导自动免疫，但接种后要经7-10日才能检测到抗体，故还需同时应用狂犬病免疫球蛋白。孕妇接种后胎儿可得到被动免疫保护。

2.5 人类免疫缺陷病毒免疫球蛋白

人类免疫缺陷病毒(HIV)可垂直传播，通常是在妊娠期或分娩过程中由母亲传播给胎儿。有证据提示防止HIV垂直传播的因素包括母体高水平和(或)特异性内源性抗HIV抗体。Lambert等采用双盲、随机、对照的方法给28例在妊娠第20-30周感染了HIV的孕妇使用静脉注射用高效价抗HIV IgG，结果发现抗HIV IgG能迅速清除母体血清免疫复合物解离的p24抗原。这种抗HIV IgG接种后的不良反应轻，孕妇能很好耐受，亦未发现对胎儿产生不良影响。它能清除抗原血症，并可通过胎盘，与其他免疫球蛋白的药代动力学相似。在目前尚无有效HIV疫苗问世的情况下，被动免疫或许是一种降低HIV垂直传播危险性的方法。

2.6 破伤风类毒素

孕妇患破伤风可严重威胁其生命，新生儿的破伤风病死率也高达60%。有鉴于此，美国妇产科医师学会认为孕妇以往若未进行过初次免疫接种或近10年未再接受加强免疫者宜应用本品。有报道，孕期接受3次正规的破伤风类毒素注射，可使95%的新生儿得到保护。破伤风杆菌广泛存在于环境中，WHO建议，发展中国家的孕妇应每人至少接种2次破伤风类毒素，并在以后怀孕时完成共5次破伤风类毒素的全程免疫。

2.7 B群链球菌菌苗

B群链球菌感染是发达国家新生儿细菌感染中最主要的一种。在发展中国家，B群链球菌在新生儿感染中的致病作用尚不清楚。Baker最早尝试采用B群链球菌多糖菌苗进行母体免疫预防新生儿. 群链球菌感染，但该菌苗免疫原性不强，只在63%的母亲中产生有效免疫应答，未发生其他不良反应。为提高免疫原性，国外研制了针对最常见的B群链球菌血清型的蛋白-多糖结合菌苗，有些已用于人体临床试验，并取得良好结果，此种B群链球菌蛋白-多糖结合菌苗不久将用于母体免疫。

2.8 b型流感嗜血杆菌多糖疫苗

由b型流感嗜血杆菌(Hib)多糖荚膜制取。本品有不同制剂，有的结合白喉类毒素，有的结合脑膜炎双球菌外膜复合物。妊娠晚期接种本品可增加胎儿和新生儿的被动免疫力且无不良影响。发达国家已采用母体免疫接种预防Hib感染。有报道，孕妇对任何一种结合菌苗的应答比b型流感嗜血杆菌多糖疫苗更佳；另外，根据脐带血的抗体水平推断，母亲接受结合菌苗接种，其婴儿可获得6个月以上的保护。

2.9 肺炎链球菌多糖菌苗

从被杀死的肺炎链球菌荚膜中制备，为多价菌苗。肺炎链球菌有90种不同血清型，且各血清型之间很少有交叉反应。目前已生产了针对23种最主要血清型的肺炎链球菌多糖菌苗，最近又研制出针对9-11种最主要血清型的肺炎链球菌蛋白-多糖结合菌苗。美国公共卫生处免疫处理顾问委员会认为未有证据证实孕妇接种本疫苗对胎儿有害。WHO资助的多中心研究强调了肺炎链球菌作为出生头3个月内严重感染(特别是脑膜炎)病原体的危害性。有数据表明，孕妇接受肺炎链球菌多糖菌苗免疫，可能有助于预防婴儿在出生后1年内发生急性肺部感染。

2.10 百日咳菌苗

母体免疫预防婴儿百日咳始于50年前。美国C)hen等对100名中期妊娠孕妇，每隔2周接种1次效价递增的百日咳菌苗，共6次。同时设立同样人数的对照组，随访12个月以观察婴儿百日咳临床迹象。研究期间没有发生早产，有2人发热，绝大多数有明显的局部疼痛和触痛，有些人接种后2-3日手臂不能用力。在婴儿出生的头6个月里，对照组有6人家庭接触百日咳病儿，其中3例发生婴儿百日咳；而菌苗接种组有8人接触百日咳病儿，但没有发生临床病例。由此推论，百日咳菌苗母体免疫可预防接触百日咳病人的婴儿发生百日咳。


3、 妊娠期不应进行的免疫接种

孕妇和3个月内可能妊娠的妇女不应接种活病毒疫苗和活菌苗；一些不属紧急应用的疫苗，宜延至妊娠中晚期再使用。

3.1 风疹减毒活疫苗

由于风疹病毒可能对胎儿发育造成不良影响，因此，西方国家普遍开展育龄妇女风疹疫苗的计划接种。从理论上讲，妇女在怀孕前1周到怀孕后4周内接种本疫苗，胎儿发生先天性风疹综合征的机会为4.9%，因此，孕妇接种风疹疫苗有一定风险。当然，若孕妇无意中接种了疫苗，也不必因此而终止妊娠，可以继续观察，如发现血清的风疹病毒特异性IgM滴度持续较高(提示胎儿有宫内感染)或有胎儿畸形可能时，才终止妊娠。美国疾病控制中心于1979-1988年对在妊娠前后3个月内接种过RA27/3株风疹疫苗的683名妇女进行了登记，没有发现风疹疫苗造成先天性风疹综合征或胎儿异常的证据。

3.2 脊髓灰质炎疫苗

1958年的研究发现，孕妇接种脊髓灰质炎灭活疫苗后，其子女的抗体水平与母亲相同或略低，随后的流行病学调查发现脊髓灰质炎灭活疫苗似与儿童期早期神经管肿瘤有关，究其原因可能是疫苗污染了猴病毒40。

60年代初口服脊髓灰质炎疫苗问世后，特别推荐给孕妇使用。鉴于接种活疫苗可能出现病毒血症以及提示与疫苗相关畸形的病例报告(尚未证实)，对妊娠期使用口服脊髓灰质炎疫苗一直存有争议。有报道孕妇在妊娠头3个月内服用本疫苗并不增加流产率，对胎盘、胚胎亦无影响。现在，为在全球消灭脊髓灰质炎，口服脊髓灰质炎疫苗已在全球范围内使用，所以，每年有数以百万计的孕妇接种口服脊髓灰质炎疫苗。对孕妇接种口服脊髓灰质炎疫苗的流行病学研究表明，孕妇接种口服脊髓灰质炎疫苗不会对婴儿造成不良后果，也不会增加先天性畸形，在妊娠晚期接种口服脊髓灰质炎疫苗的孕妇，其新生儿的抗1和2型脊髓灰质炎病毒抗体滴度明显高于未接受口服脊髓灰质炎疫苗的孕妇所生的子女。

第十一讲孕产妇合并支气管哮喘的药物治疗


1、引言

支气管哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。据报道妊娠期哮喘的发生率约为1％，出现哮喘持续状态约占0。2％。原有哮喘的妇女，妊娠期约1/3病情恶化，1/3病情减轻，1/3病情无变化。在病情加重的孕妇中，以妊娠29-36周最严重，孕期最后4周减轻，分娩时哮喘发作并不多见。妊娠期哮喘的治疗同一般哮喘，但孕妇是一个特殊的个体，治疗时应兼顾母儿的安全。以往临床医师过分强调妊娠期用药对胎儿的危害，而忽视了哮喘对孕妇和胎儿的不利影响。实际上妊娠期应用药物控制哮喘是十分必要的，这一点应引起临床医师的高度重视。本讲简要地介绍妊娠合并支气管哮喘的药物治疗。

2、 抗哮喘药在孕期的应用

2.1 肾上腺糖皮质激素

肾上腺糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药物，对严重哮喘的病人宜及早应用激素。据报道，口服或吸入激素治疗孕妇哮喘均可产生良好的治疗效果。

2.1.1 泼尼松又称强的松，FDA划分为C类，是目前临床上应用最广泛的激素制剂。据国外的监测资料，236例孕妇在早孕期应用泼尼松，结果显示对胎儿无明显致畸影响。由于胎盘内存在11-B脱氢酶，大部分泼尼松在胎盘内被灭活，对胎儿少有影响。孕期每日服用泼尼松等于或小于10mg，是一个较为通用的安全剂量。

2.1.2 地塞米松又称氟美松，FDA划分为C类。目前尚无关于应用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为11-B脱氢酶对地塞米松的灭活作用很弱，故地塞米松被广泛应用于孕周不足34周的早产儿，有明显的促胎肺成熟的作用。孕妇应用地塞米松可抑制雌三醇和皮质醇的生成，这些变化对胎儿有何影响尚缺乏研究。

2.1.3 倍氯米松 FDA划分为C类。本品为卤化皮质激素，经雾化吸入或鼻腔内喷雾用于治疗慢性支气管哮喘和各类鼻炎。动物实验发现本品有致畸作用。但在人类，并未观察到对胎儿有致畸作用。据国外的监测资料，回顾性分析在妊娠头3个月使用倍氯米松的孕妇395例，追踪新生儿的情况，未见明显的致畸作用。

2.1.4 曲安奈德又称丙酮缩去炎舒松、去炎舒松、梅曲安缩松。FDA划分为C类。曲安奈德是人工合成的皮质类固醇，具有强力的抗炎作用。动物实验证实，小鼠和大鼠应用曲安奈德可引起胎仔腭裂，而对灵长类动物则可发现胎仔中枢神经系统的畸形和宫内发育迟缓。妊娠期妇女应用曲安奈德对胎儿安全性的资料很不充分。个案报道可致胎儿严重对称性宫内发育迟缓，长期应用曲安奈德的不良反应较多，故宜慎用。

总之，目前尚无确切证据表明孕早期使用激素对胎儿有致畸作用。但孕妇不宜长期、大剂量应用激素，否则可导致过期妊娠、宫内发育迟缓，甚至宫内死胎，还可增加母婴感染的机会。

2.2 B肾上腺素受体激动剂

选择性作用于B2受体，具有直接扩张支气管平滑肌，增加纤毛运动，降低血管通透性，抑制肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质的作用，为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。给药途径包括吸入、口服。常用药物为沙丁胺醇、特布他林、奥西那林等。

2.2.1 沙丁胺醇又称舒喘灵、羟甲叔丁肾上腺素、嗽必妥，FDA划分为C类。主要用于治疗支气管哮喘，在产科临床更多用于治疗早产。沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明：小鼠应用本品，胎仔腭裂的发生率增高，与剂量成正相关。据国外监测资料，孕早期3个月内应用本品1090例，其新生儿多指(趾)畸形的发生率似有升高，但不排除与母亲所患疾病相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速，以及出现一过性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血，故分娩时应避免使用。

2.2.2 特布他林又称间羟舒喘宁，FDA划分为B类。本品最早用于治疗哮喘，现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘，脐血中的药物浓度平均为母血中的36%。动物实验未发现本品有致畸作用。据国外的监测资料，149例孕妇在孕早期应用本品，未发现明显的致畸影响。口服特布他林，对孕妇葡萄糖耐量的影响较明显，但雾化吸入可减少不良反应。

2.2.3 奥西那林 FDA划分为C类。本品有口服和吸入两种制剂，雾化吸入应用更为广泛，主要治疗支气管哮喘。目前尚无应用本品导致胎儿畸形的报道，据国外监测资料，361例孕妇在孕早期使用本品，显示其新生儿多指( 趾)畸形的发生率稍高，不排除与孕妇所患疾病相关。孕妇应用本品，可发现一过性心动过速、低血压、高血糖。

总之，B肾上腺素受体激动剂适用于妊娠期各种程度的哮喘患者，效果比较明显。口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速、产后出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反应较少。

2.3 茶碱类药物

具有适度舒张支气管的作用，并能改善膈肌功能，预防呼吸肌疲劳，以及改善支气管纤毛运动。临床常用的药物有茶碱、氨茶碱和二羟丙茶碱。但疗效不如! 肾上腺能激动剂及激素吸入的效果理想。可睡前给药，有助于减少夜间哮喘的发作。

2.3.1 茶碱茶碱属黄嘌呤类药物，FDA划分为C类。本品除能扩张支气管外，对心肌尚有正性肌力作用，能扩张血管和利尿，产科临床主要用于妊娠合并支气管哮喘及阻塞性肺疾病。目前尚无明显致胎儿畸形的报道。据国外监测资料，1240例孕妇在孕早期使用本品，显示新生儿心血管畸形、唇腭裂和脊柱裂的发生率稍多，但不排除与母亲所患疾病相关。

2.3.2氨茶碱氨茶碱是茶碱和乙二胺的缩合物，FDA划分为C类。动物实验证明，孕鼠大剂量静脉注射本品可引起胎仔爪趾畸形，但在人类妊娠中尚未发现胎儿指趾畸形。一般认为在治疗剂量范围内不会导致胎儿发生严重不良反应。但剂量过大，在分娩前6小时内应用本品可引起新生儿烦躁不安和心动过速，严重者可发生呕吐及角弓反张。分娩期静脉注射本品可引起子宫收缩乏力，应予注意。

2.3.3二羟丙茶碱又称喘定，属黄嘌呤类药物，FDA划分为C类。其作用和用途与氨茶碱相似，可供口服、肌内注射和静脉注射。据国外监测资料，97例孕妇孕早期应用本品，结果显示其新生儿心血管畸形的发生率稍高，不排除与母亲所患疾病相关。

2.4 色苷酸钠

是一种非皮质激素类抗炎制剂，FDA划分为B类。它不能直接舒张支气管平滑肌，但对接触各种变应原引起的即发和迟发性哮喘反应，皆有抑制作用。其主要机制可能是抑制肥大细胞释放介质，一般用于慢性哮喘患者。本品口服吸收甚微，一般采用喷雾吸入。在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用，孕妇应用本品对胎儿亦安全。有报道，296例孕妇在妊娠期应用本品，未见明显致畸作用。

2.5 M胆碱受体拮抗剂

M胆碱受体拮抗剂可抑制因理化因子激惹气道胆碱能神经末梢而引起的哮喘发作，也适用于因精神紧张、分娩劳累激惹迷走神经而引起的哮喘发作。常用制剂为阿托品或异丙托溴铵的气雾剂。
2.5.1 阿托品 FDA划分为C类，临床用途甚广。产科临床主要用于手术的麻醉前给药和对胎儿进行应激试验。雾化吸入可通过抑制胎儿的迷走神经，在2-15分钟内使胎心率增加10-35 次/分。在人类，未发现本品有致畸作用，据国外监测资料，381例孕妇在孕早期使用本品，未见明显的致畸影响。

2.5.2 异丙托溴铵 FDA划分为B类，对支气管平滑肌有较高的选择性舒张作用，不良反应比阿托品少，故更安全、有效。动物实验未发现本品有致畸作用。在人类，未见本品明显致畸的报道。

2.6 硫酸镁

FDA划分为A类，对B2肾上腺受体激动剂治疗无效的中度和重度哮喘发作可予静脉滴注硫酸镁。孕期使用硫酸镁已有六、七十年的历史，大量临床实践证明硫酸镁治疗子癆是安全、有效的，仍为目前防治子癆的首选药。孕妇静脉注射硫酸镁，脐血中镁离子的浓度与母血中相仿。胎儿高镁血症可使胎儿心率减慢、生物物理评分异常。新生儿若存在高镁血症，可出现呼吸抑制、肌张力减弱。孕妇长期应用本品可使胎儿发生低血钙症，严重者可致先天性佝偻病。

3、 抗哮喘药物在哺乳期的应用

哮喘患者在哺乳期应用一般治疗剂量的抗哮喘药物，母乳中的药物含量很少超过母体用药剂量的1％ ，而且其中仅部分被乳儿吸收，故通常不致于对乳儿造成明显危险。泼尼松仅微量入乳，哺乳期用药可哺乳。地塞米松、倍氯米松、曲安奈德是否入乳不详，建议哺乳期妇女慎用。沙丁胺醇、特布他林、奥西那林哺乳期用药可继续哺乳。茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱哺乳期应用亦可继续哺乳。色甘酸钠是否入乳不详，但经乳儿肠道吸收甚微，故产后用药可继续哺乳。阿托品、异丙托溴铵是否入乳不详，但美国儿科学会认为乳母应用本品可继续哺乳。静脉注射硫酸镁乳汁中镁离子含量可增高，但对乳儿无碍，可哺乳。

本连载讲座完 希望对朋友们在诊治中有些帮助。

楼主辛苦啦 转载病例也比较辛苦的

不错的资料，好好学习！:handshake

很好的，学习了，谢谢

兄弟长篇小说了，辛苦了 :

孕妇也可接种狂犬病疫苗